Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde bei gesunden, nicht schwangeren, erwachsenen Frauen in einer Studie mit Einzeldosis (eine Tablette) oder Mehrfachdosis (zwei Tabletten täglich von Tag 1 bis Tag 11) charakterisiert.
Absorption
Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid werden im Magen-Darm-Trakt, hauptsächlich im Jejunum, resorbiert. Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 4.5 Stunden (Doxylamin) bzw. 0.5 Stunden (Pyridoxin) erreicht.
Die mediane Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Doxylamin wird bei Verabreichung mehrerer Dosen von durchschnittlich 20.0 Stunden (Spanne von 2.00–23.0) auf 3.50 Stunden (Spanne von 1.00–20.0) verkürzt. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1.99, was darauf hindeutet, dass Doxylamin nach Mehrfachgabe akkumuliert.
Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für den wirksamen Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-phosphat nach mehrmaliger Gabe 2.61. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration verkürzt sich durch die Gabe mehrerer Dosen von durchschnittlich 21.0 Stunden (Spanne von 15.0–23.9) auf 15.0 Stunden (Spanne von 2.00–24.0).
In einer klinischen Crossover-Studie, in der 23 gesunde, prämenopausale Frauen eine Einzeldosis erhielten, führte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit zu einer verzögerten Resorption von Doxylaminhydrogensuccinat (mediane Tmax von Doxylamin nach einer Mahlzeit = 6.50 Stunden vs. mediane Tmax nüchtern = 3.50 Stunden), Pyridoxinhydrochlorid (mediane Tmax von Pyridoxin nach einer Mahlzeit = 8.00 Stunden vs. mediane Tmax nüchtern = 0.75 Stunden), des Pyridoxin-Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-Phosphat (mediane Tmax nach einer Mahlzeit = 16.00 Stunden vs. median Tmax nüchtern = 5.00 Stunden) und des Pyridoxin-Metaboliten Pyridoxal (mediane Tmax nach einer Mahlzeit = 6.00 Stunden vs. median Tmax nüchtern = 2.25 Stunden). Diese Verzögerung geht mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen von Doxylamin (Cmax 26.4 % ↓) und Pyridoxal (Cmax 45.8 % ↓) einher. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmass der Absorption der Pyridoxin-Komponente ist komplexer, da die Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5′-Phosphat und Pyridoxamin-5′-Phosphat ebenfalls zur biologischen Aktivität beitragen. Nahrungsmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Pyridoxinhydrochlorid erheblich und senken die Cmax um etwa 67 % und die AUC von Pyridoxin um etwa 37 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten Pyridoxal-5′-Phosphat werden durch Nahrungsmittel allerdings nicht beeinflusst.
Distribution
Proteinbindung und Permeabilität von Doxylamin sind gering (28.7 % ungebundener Anteil bei Ratten). Es ist kein Substrat von P-Glykoprotein. Diese Eigenschaften bedingen zusammen eine breite Verteilung in Geweben. Doxylamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und besitzt eine hohe Affinität für H1-Rezeptoren im Gehirn. Pyridoxin ist hoch an Proteine, vorwiegend an Albumin, gebunden. Seine Metaboliten werden im Plasma zum Teil (Pyridoxal) bzw. nahezu vollständig (Pyridoxal-5'-Phosphat) an Albumin gebunden. Sein wirksamer Hauptmetabolit Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) macht mindestens 60 % der Konzentration von Vitamin B6 im Blut aus.
Metabolismus
Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin biotransformiert.
Pyridoxin ist ein Prodrug, das mit einem hohen First-Pass-Effekt hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird. Das Stoffwechselschema für Pyridoxinhydrochlorid ist komplex. Es werden primäre und sekundäre Metaboliten gebildet, und es erfolgt eine Konversion zurück zu Pyridoxin. Zur biologischen Aktivität tragen Pyridoxin und seine Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-Phosphat und Pyridoxamin-5'-Phosphat bei.
Elimination
Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyl-Doxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Nieren ausgeschieden.
Die Ausscheidung über die Niere ist auch der Hauptausscheidungsweg für die Derivate des Pyridoxin-Stoffwechsels (74 % einer intravenösen Pyridoxin-Dosis von 100 mg), vorwiegend in der inaktiven Form als 4-Pyridoxinsäure.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin 12.43 Stunden und von Pyridoxin 0.27 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt.