Zusammensetzung

Wirkstoffe
Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Magnesii trisilicas, Carmellosum natricum conexum (E 468), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), Triethylis citras, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Talcum (E 553b), Silica colloidalis anhydrica, Natrii hydrogenocarbonas (E 500), Natrii laurilsulfas (E 487), poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum), Simeticoni emulsio cum Dimeticonum et Poly(dimethylsiloxani)elastomerum et Polysorbatum 65 et Silica colloidalis et Methylcellulosum et C14–C18 mono/diglycerida et Acidum sulfuricum et E 200 et E 210 (0.007 µg).
Wachsschicht: Cera carnauba.
Druckfarbe: Lacca (E 904), Allura rubrum (E 129), Propylenglycolum (E 1520), Indigocarminum (E 132), Ammoniae solutio 28 per centum (E 527), Simeticonum.
Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 0.38 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bonjesta wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft (nausea and vomiting during pregnancy, NVP) bei erwachsenen Frauen, die nicht auf eine konservative Behandlung ansprechen.
Einschränkungen der Anwendung: Die Kombination aus Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde im Falle von Hyperemesis gravidarum nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Tablette vor dem Schlafengehen an Tag 1 und Tag 2. Wenn diese Dosis die Symptome an Tag 2 nicht ausreichend kontrolliert, kann die Patientin an Tag 3 eine Tablette am Morgen und eine Tablette vor dem Schlafengehen einnehmen (insgesamt 2 Tabletten am Tag).
Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt zwei Tabletten (eine am Morgen, eine vor dem Schlafengehen).
Therapiedauer
Bonjesta sollte durchgehend eingenommen werden und nicht bei Bedarf. Dennoch sollte die Notwendigkeit der Anwendung von Bonjesta im Verlauf der Schwangerschaft wiederholt beurteilt werden.
Verabreichungsschema
Um ein plötzliches Wiedereinsetzen der Symptome Übelkeit und Erbrechen aufgrund der Schwangerschaft zu vermeiden, wird zum Absetzen von Bonjesta eine schrittweise Verringerung der Dosis empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Bonjesta muss auf nüchternen Magen zusammen mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder zerkaut werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Es ist jedoch Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verminderten Verstoffwechselung kommt und eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Es ist jedoch Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer Anreicherung der Metaboliten kommt und eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Bonjesta wird nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile;
·Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ;
·gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Inhibitoren) (siehe «Interaktionen»);
·gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP 450-Isoenzymen;
·Porphyrie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dieses Arzneimittel kann aufgrund der anticholinergen Eigenschaften des Antihistaminikums Doxylaminhydrogensuccinat zu Somnolenz führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von diesem Arzneimittel wird nicht empfohlen, wenn eine Frau gleichzeitig auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkende Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, anwendet (siehe «Interaktionen»).
Aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften sollte dieses Arzneimittel bei Patientinnen mit den folgenden Beschwerden mit Vorsicht angewendet werden: erhöhter intraokulärer Druck, Engwinkelglaukom, Harnwegsobstruktion, stenosierendes peptisches Ulkus, pyloroduodenale Obstruktion und Blasenhalsobstruktion, Bluthochdruck, Störungen der Schilddrüsenfunktion, kardiovaskuläre Vorerkrankungen, da die anticholinergen Wirkungen dieses Arzneimittels diese Zustände verschlimmern können.
Dieses Arzneimittel sollte auch bei Patientinnen mit Asthma oder anderen Atemwegserkrankungen wie chronische Bronchitis und Lungenemphysem mit Vorsicht angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass Antihistaminika das Volumen der Bronchialsekrete verringern und deren Viskosität erhöhen, wodurch das bronchiale Abhusten erschwert wird. Dies kann zu einer Obstruktion der Atemwege führen, was diese Erkrankungen verschlechtern kann. Daher sollten diese Patientinnen mit Vorsicht behandelt werden.
Dieses Arzneimittel sollte bei Patientinnen mit einer Leberfunktionsstörung oder einer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Es liegen keine Daten vor. Allerdings ist es theoretisch möglich, dass bei einer vorliegenden Beeinträchtigung der Leber die Verstoffwechselung von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid verringert sein kann. Auch ist es theoretisch möglich, dass bei einer vorliegenden Nierenfunktionsbeeinträchtigung eine Anreicherung der Metaboliten stattfinden kann.
Dieses Arzneimittel enthält Pyridoxinhydrochlorid, ein Vitamin-B6-Analogon, weshalb zusätzliche Mengen aus Nahrungsmitteln und Vitamin-B6-Nahrungsergänzungsmitteln bewertet werden sollten.
Für die Kombination Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid liegen lediglich begrenzte Hinweise in Fällen von Hyperemesis gravidarum vor. Diese Patientinnen sollten durch einen Experten behandelt werden. Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit der morgendlichen Übelkeit, wie sie während der Schwangerschaft häufig auftritt, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu verhindern. Vorsicht ist bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum geboten, da diese Kombination in solchen Fällen nicht untersucht wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Lichtempfindlichkeitsreaktionen: Bei einigen Antihistaminika wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut auf Sonnenlicht mit Photodermatitis beobachtet; obwohl dies bei Doxylamin bisher nicht beschrieben wurde, sollte das Sonnenbaden während der Behandlung vermieden werden.
Ototoxische Medikamente: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen verdecken, die durch ototoxische Medikamente wie unter anderem antibakterielle Aminoglykoside, Carboplatin, Cisplatin, Chloroquin und Erythromycin verursacht werden.
Patientinnen mit Epilepsie sollten mit Vorsicht behandelt werden, da Antihistaminika gelegentlich auch bei therapeutischen Dosen mit paradoxen Hyperexzitierbarkeitsreaktionen assoziiert wurden.
Wegen der Verminderung des Schwitzens, die durch anticholinerge Effekte verursacht wird, können Antihistaminika die Symptome von Dehydrierung und Hitzschlag verschlimmern.
Bei Patientinnen mit Long-QT-Syndrom sollten besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da einige Antihistaminika das genannte QT-Intervall verlängern können, obwohl dieser Effekt nicht spezifisch bei therapeutischen Dosen von Doxylamin beobachtet wurde.
Elektrolytstörungen, insbesondere eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, sollten bei einer Behandlung mit Bonjesta vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Das Risiko für Missbrauch und Arzneimittel-Abhängigkeit von Doxylamin ist gering. Das Auftreten von Anzeichen, die auf Missbrauch oder Abhängigkeit hinweisen, sollte sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Patientinnen mit Medikamentenmissbrauch in deren Vorgeschichte.
Störung von Allergie-Hauttests
Antihistaminika können die kutane Histaminreaktion auf Allergenextrakte unterdrücken und sollten einige Tage vor der Hautuntersuchung abgesetzt werden.
Es liegen Berichte vor über falsch positive Urin-Screeningtests auf Methadon, Opiate und Phencyclidinphosphat (PCP) unter Anwendung von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid (siehe «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält Allurarot AC-Aluminiumsalz (E 129), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Bonjesta enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 0.007 µg Benzoesäure (E 210) pro Tablette.

Interaktionen

Bekannte oder theoretische Wechselwirkungen mit Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ
·Anticholinergika (trizyklische Antidepressiva, MAOI, Neuroleptika): Können die Toxizität aufgrund der Addition ihrer anticholinergen Effekte verstärken.
·Sedativa (Barbiturate, Benzodiazepine, Antipsychotika, Opioid-Analgetika): Können die hypnosedierende Wirkung verstärken.
·Antihypertonika mit sedierender Wirkung auf das ZNS (vor allem Alpha-Methyldopa), da der sedierende Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antihistaminika verstärkt werden könnte.
·Alkohol: In einigen Studien wurde über eine erhöhte Toxizität, verbunden mit veränderter intellektueller und psychomotorischer Leistungsfähigkeit, berichtet. Der Wirkmechanismus wurde noch nicht erwiesen.
·Natriumoxybat als eine nicht empfohlene Kombination mit Doxylamin aufgrund seiner wichtigen zentraldämpfenden Wirkung.
·Ototoxische Arzneimittel: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen maskieren, die durch ototoxische Arzneimittel wie antibakterielle Aminoglykoside verursacht werden.
·Photosensibilisierende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Antihistaminika mit anderen photosensibilisierenden Arzneimitteln wie unter anderem Amiodaron, Chinidin, Imipramin, Doxepin, Amitriptylin, Griseofulvin, Chlorpheniramin, Piroxicam, Furosemid, Captopril kann zu zusätzlicher Photosensibilisierung führen.
·Da einige Antihistaminika das QT-Intervall verlängern können, sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Intervall verlängern, vermieden werden (z.B. Antiarrhythmika, bestimmte Antibiotika, bestimmte Arzneimittel gegen Malaria, bestimmte Antihistaminika, bestimmte Wirkstoffe gegen Hyperlipidämie oder bestimmte Neuroleptika), obwohl dieser Effekt bisher bei Doxylamin in therapeutischen Dosen nicht beobachtet wurde.
·Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-Inhibitoren sollte vermieden werden (z.B. Azolderivate oder Makrolide).
·Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen, sollte vermieden werden.
Die anticholinerge Wirkung von Doxylaminhydrogensuccinat, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, kann zu falsch negativen Ergebnissen bei der dermalen Hypersensibilisierungstestung mit Antigenextrakten führen. Es wird empfohlen, die Behandlung einige Tage vor Beginn des Tests zu unterbrechen.
Bekannte oder theoretische Wechselwirkungen mit Pyridoxinhydrochlorid
·Reduktion der Wirkung von Levodopa, wobei dies nicht bei gleichzeitiger Gabe von Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren auftritt.
·Es wurde eine Reduktion der Plasmaspiegel von einigen Antiepileptika wie beispielsweise Phenobarbital und Phenytoin beschrieben.
·Einige Arzneimittel wie Hydroxyzin, Isoniazid oder Penicillamin können zu einer Wechselwirkung mit Pyridoxinhydrochlorid führen und dadurch den Bedarf an Vitamin B6 erhöhen.
Nahrung
Eine Studie zum Einfluss von Nahrungsmitteln zeigte, dass bei einer Einnahme der Tabletten mit Nahrung die Verzögerung des Wirkungseintritts dieses Arzneimittels weiter zunehmen und eine Verringerung der Absorption auftreten können. Daher muss dieses Arzneimittel auf nüchternen Magen zusammen mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Beeinträchtigung des Urin-Screenings auf Methadon, Opiate und PCP
Falsch positive Urin-Screeningtests auf Methadon, Opiate und PCP können unter Anwendung von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid auftreten. Bestätigungstests wie Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) sollten im Falle eines positiven Immunoassay-Ergebnisses zur Bestätigung der Identität der Substanz vorgenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorgesehen.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid hin.
Stillzeit
Das Molekulargewicht von Doxylaminhydrogensuccinat ist niedrig genug, um einen Übergang in die Muttermilch erwarten zu können. Aufgeregtheit, Reizbarkeit und Sedierung wurden bei gestillten Säuglingen berichtet, die mutmasslich über die Muttermilch Doxylaminhydrogensuccinat ausgesetzt waren. Säuglinge mit Apnoe oder anderen Atemwegssyndromen können besonders anfällig für die sedierenden Wirkungen von diesem Arzneimittel sein, was ihre Apnoe oder Atemwegserkrankung verschlimmern kann.
Pyridoxinhydrochlorid und seine Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es liegen keine Berichte über Nebenwirkungen vor bei Säuglingen, die mutmasslich über die Muttermilch Pyridoxinhydrochlorid ausgesetzt waren.
Da neugeborene Säuglinge empfindlicher auf die Wirkungen von Antihistaminika reagieren und anfälliger für paradoxe Reizbarkeit und Erregung sein könnten, kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Die Anwendung dieses Arzneimittels während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit diesem Arzneimittel verzichtet werden soll/die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Daten zur Auswirkung beim Menschen liegen nicht vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann insbesondere in den ersten Behandlungstagen Somnolenz und verschwommenes Sehen verursachen. Frauen sollten während der Anwendung dieses Arzneimittels die Durchführung von Aktivitäten, die vollständige geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa die Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen schwerer Maschinen, vermeiden, solange ihr Arzt dies für erforderlich hält.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Informationen zu Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung.
Es liegen zahlreiche klinische Erfahrungswerte zur Anwendung der Kombination (Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid), aus der dieses Arzneimittel besteht, vor. In eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 15-tägige Studie wurden 261 Frauen, die während der Schwangerschaft an Übelkeit und Erbrechen litten, aufgenommen und 128 von ihnen mit Placebo und 133 mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid behandelt. Das mittlere Gestationsalter bei der Rekrutierung betrug 9.3 Wochen, die Spanne lag bei 7 bis 14 Schwangerschaftswochen. Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse war vergleichbar zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (≥5 % und mehr als die Rate bei Placebo) war Somnolenz.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen für dieses Arzneimittel
Die folgende Liste der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien und/oder Anwendungen nach Markteinführung mit diesem Arzneimittel und anderen ähnlichen Arzneimitteln, die die gleichen Wirkstoffe enthalten.
Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und der folgenden Konventionen für die Häufigkeit dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen aus Berichten zur Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanberichten stammen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als «nicht bekannt» angegeben.
Tabelle 1

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Schwere Benommenheit kann auftreten, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit auf das ZNS wirkenden Beruhigungsmitteln, einschliesslich Alkohol, eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Anticholinerge Wirkungen von diesem Arzneimittel können durch Monoaminoxidase-Inhibitor (MAO-Inhibitor) verlängert und verstärkt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Mögliche anticholinerge Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Antihistaminika als Arzneimittelgruppe im Allgemeinen in Verbindung stehen, sind beispielsweise: Mund-, Nasen- und Rachentrockenheit; Dysurie; Harnretention; Vertigo; Sehstörungen; verschwommenes Sehen; Doppeltsehen; Tinnitus; akute Labyrinthitis; Schlaflosigkeit; Tremor; Nervosität; Reizbarkeit; faziale Dyskinesie. Brustenge, Verdickung des Bronchialsekrets, Giemen, verstopfte Nase, Schwitzen, Schüttelfrost, verfrühte Menstruation, toxische Psychose, Kopfschmerzen, Schwächegefühl und Parästhesie traten auf.
Bei einigen wenigen Patienten, die Antihistaminika erhielten, traten in seltenen Fällen Agranulozytose, hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie auf. Bei Patienten, die Antihistaminika erhielten, traten ebenfalls Appetitsteigerung und/oder Gewichtszunahme auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Dieses Arzneimittel ist ein Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, weshalb Anzeichen und Symptome nicht sofort offensichtlich sein können.
Anzeichen und Symptome
Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind unter anderem Unruhe, Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen, Schläfrigkeit, Vertigo, geistige Verwirrung und Tachykardie.
In toxischen Dosen zeigt Doxylaminhydrogensuccinat anticholinerge Wirkungen, bis hin zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, Arrhythmien, Torsades de pointes und tödlichen Verläufen.
Behandlung
Die Behandlung richtet sich nach den bestehenden Behandlungsrichtlinien. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und vollständige Darmspülung können neben einer symptomorientierten Behandlung indiziert sein.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurden Todesfälle nach einer Überdosierung mit Doxylaminhydrogensuccinat berichtet. Fälle einer Überdosierung gingen mit Koma, Grand-mal-Krampfanfällen sowie Herz- und Atemstillstand einher. Bei Kindern scheint das Risiko für Herz- und Atemstillstand erhöht zu sein. Eine toxische Dosis von mehr als 1.8 mg/kg wurde bei Kindern berichtet. Ein dreijähriges Kind starb 18 Stunden nach der Einnahme von 1'000 mg Doxylaminhydrogensuccinat. Es gibt jedoch keine Korrelation zwischen der Menge an aufgenommenem Doxylaminhydrogensuccinat, dem Doxylamin-Plasmaspiegel und der klinischen Symptomatik.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R06AA59
Wirkungsmechanismus
Dieses Arzneimittel wirkt aufgrund der beiden nicht verwandten Verbindungen auf zweierlei Art und Weise. Doxylaminhydrogensuccinat (ein Antihistaminikum) und Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) üben eine brechreizhemmende und antiemetische Wirkung aus.
Doxylaminhydrogensuccinat ist ein Ethanolaminderivat, ein Antihistamin der ersten Generation, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert. Es ist auch ein unspezifischer Antagonist, der andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann. Die antiemetische Wirkung von Doxylaminhydrogensuccinat ist auch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert, obwohl der Wirkmechanismus unbekannt ist.
Pyridoxinhydrochlorid ist ein wasserlösliches Vitamin, das in Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-phosphat und Pyridoxamin-5'-phosphat umgewandelt wird. Auch wenn Pyridoxal-5'-phosphat den Metaboliten mit der eigentlichen antiemetischen Wirkung darstellt, tragen die anderen Metaboliten ebenfalls zur biologischen Wirkung bei.
Der Wirkmechanismus der Kombination aus Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid im Vergleich zu Placebo bei 261 erwachsenen Frauen ab 18 Jahren verglichen. Das mittlere Gestationsalter bei der Rekrutierung betrug 9.3 Wochen, die Spanne lag bei 7 bis 14 Schwangerschaftswochen.
Die Wirksamkeitsstudie wurde mit magensaftresistenten Tabletten von 10 mg/10 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid durchgeführt. Die Ergebnisse unterstützen aber die Formulierung der Tablette mit 20 mg/20 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid mit veränderter Wirkstofffreisetzung, da die Bioäquivalenz der beiden Formulierung (10 mg/10 mg versus 20 mg/20 mg) gezeigt wurde und beide Formulierungen den gleichen Tablettenkern mit 10 mg/10 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid aufweisen.
An Tag 1 wurden zwei Tabletten Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid (10 mg/10 mg) vor dem Schlafengehen verabreicht. Wenn die Symptome Übelkeit und Erbrechen bis zum Nachmittag von Tag 2 andauerten, wurde die Frau aufgefordert, an dem Abend ihre übliche Dosis von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen und ab Tag 3 eine Tablette am Morgen und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen. Abhängig von der Beurteilung der verbliebenen Symptome bei der klinischen Visite an Tag 4 (± 1 Tag) wurde die Frau gegebenenfalls aufgefordert, am Nachmittag eine zusätzliche Tablette einzunehmen. Die maximale Tagesdosis betrug 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid.
Während des Behandlungszeitraums blieben 19 % der mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid behandelten Patientinnen bei ihrer Dosis von 2 Tabletten täglich (entsprechend 20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxinhydrochlorid), während 21 % 3 Tabletten (entsprechend 30 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 30 mg Pyridoxinhydrochlorid) täglich und 60 % vier Tabletten (entsprechend 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid) täglich erhielten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Scores gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15. Der PUQE-Score umfasst die Anzahl der täglichen Erbrechen-Episoden, die Anzahl der täglichen Würge-Episoden und die Dauer der täglichen Übelkeit in Stunden für einen Gesamt-Score von Symptomen, die von 3 (keine Symptome) bis 15 (am schwersten) bewertet wurden.
Der Ausgangswert des mittleren PUQE-Scores betrug im Behandlungs-Arm 9.0 und im Placebo-Arm 8.8. Es gab eine mittlere Abnahme (Verbesserung der Übelkeits- und Erbrechen-Symptome) des PUQE-Scores um 0.9 (95 %-Konfidenzintervall 0.2 bis 1.2 mit einem p-Wert von 0.006) gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 - Änderung des primären Endpunkts gegenüber Ausgangswert, PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Score an Tag 15*

* Intention-to-Treat Population mit letzter Beobachtung übertragen (Last-Observation Carried Forward)
** Der PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis)-Score umfasst die Anzahl der täglichen Erbrechen-Episoden, die Anzahl der täglichen Würge-Episoden und die Dauer der täglichen Übelkeit in Stunden für einen Gesamt-Score von Symptomen, die von 3 (keine Symptome) bis 15 (am schwersten) bewertet wurden. Ausgangswert war definiert als der PUQE-Score zum Zeitpunkt des Rekrutierungstermins.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde bei gesunden, nicht schwangeren, erwachsenen Frauen in einer Studie mit Einzeldosis (eine Tablette) oder Mehrfachdosis (zwei Tabletten täglich von Tag 1 bis Tag 11) charakterisiert.
Absorption
Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid werden im Magen-Darm-Trakt, hauptsächlich im Jejunum, resorbiert. Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 4.5 Stunden (Doxylamin) bzw. 0.5 Stunden (Pyridoxin) erreicht.
Die mediane Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Doxylamin wird bei Verabreichung mehrerer Dosen von durchschnittlich 20.0 Stunden (Spanne von 2.00–23.0) auf 3.50 Stunden (Spanne von 1.00–20.0) verkürzt. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1.99, was darauf hindeutet, dass Doxylamin nach Mehrfachgabe akkumuliert.
Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für den wirksamen Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-phosphat nach mehrmaliger Gabe 2.61. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration verkürzt sich durch die Gabe mehrerer Dosen von durchschnittlich 21.0 Stunden (Spanne von 15.0–23.9) auf 15.0 Stunden (Spanne von 2.00–24.0).
In einer klinischen Crossover-Studie, in der 23 gesunde, prämenopausale Frauen eine Einzeldosis erhielten, führte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit zu einer verzögerten Resorption von Doxylaminhydrogensuccinat (mediane Tmax von Doxylamin nach einer Mahlzeit = 6.50 Stunden vs. mediane Tmax nüchtern = 3.50 Stunden), Pyridoxinhydrochlorid (mediane Tmax von Pyridoxin nach einer Mahlzeit = 8.00 Stunden vs. mediane Tmax nüchtern = 0.75 Stunden), des Pyridoxin-Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-Phosphat (mediane Tmax nach einer Mahlzeit = 16.00 Stunden vs. median Tmax nüchtern = 5.00 Stunden) und des Pyridoxin-Metaboliten Pyridoxal (mediane Tmax nach einer Mahlzeit = 6.00 Stunden vs. median Tmax nüchtern = 2.25 Stunden). Diese Verzögerung geht mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen von Doxylamin (Cmax 26.4 % ↓) und Pyridoxal (Cmax 45.8 % ↓) einher. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmass der Absorption der Pyridoxin-Komponente ist komplexer, da die Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5′-Phosphat und Pyridoxamin-5′-Phosphat ebenfalls zur biologischen Aktivität beitragen. Nahrungsmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Pyridoxinhydrochlorid erheblich und senken die Cmax um etwa 67 % und die AUC von Pyridoxin um etwa 37 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten Pyridoxal-5′-Phosphat werden durch Nahrungsmittel allerdings nicht beeinflusst.
Distribution
Proteinbindung und Permeabilität von Doxylamin sind gering (28.7 % ungebundener Anteil bei Ratten). Es ist kein Substrat von P-Glykoprotein. Diese Eigenschaften bedingen zusammen eine breite Verteilung in Geweben. Doxylamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und besitzt eine hohe Affinität für H1-Rezeptoren im Gehirn. Pyridoxin ist hoch an Proteine, vorwiegend an Albumin, gebunden. Seine Metaboliten werden im Plasma zum Teil (Pyridoxal) bzw. nahezu vollständig (Pyridoxal-5'-Phosphat) an Albumin gebunden. Sein wirksamer Hauptmetabolit Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) macht mindestens 60 % der Konzentration von Vitamin B6 im Blut aus.
Metabolismus
Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin biotransformiert.
Pyridoxin ist ein Prodrug, das mit einem hohen First-Pass-Effekt hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird. Das Stoffwechselschema für Pyridoxinhydrochlorid ist komplex. Es werden primäre und sekundäre Metaboliten gebildet, und es erfolgt eine Konversion zurück zu Pyridoxin. Zur biologischen Aktivität tragen Pyridoxin und seine Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-Phosphat und Pyridoxamin-5'-Phosphat bei.
Elimination
Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyl-Doxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Nieren ausgeschieden.
Die Ausscheidung über die Niere ist auch der Hauptausscheidungsweg für die Derivate des Pyridoxin-Stoffwechsels (74 % einer intravenösen Pyridoxin-Dosis von 100 mg), vorwiegend in der inaktiven Form als 4-Pyridoxinsäure.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin 12.43 Stunden und von Pyridoxin 0.27 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt.

Präklinische Daten

Basierend auf verfügbaren Daten zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Reproduktionstoxizität in Ratten mit einem Arzneimittel, das gleiche Konzentrationen von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid enthält, wurde eine maternale Toxizität nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen erachtet wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Die Entwicklungstoxizität (einschliesslich einer reduzierten pränatalen Lebensfähigkeit, eines reduzierten fetalen Körpergewichts pro Wurf und einer reduzierten fetalen Verknöcherung in den vorderen distalen Gliedmassen) trat nur bei Vorhandensein von maternaler Toxizität auf (bei Dosen ab dem 60-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Exposition auf der Basis von mg/m2). Es wurden keine teratogenen Wirkungen berichtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68867 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (B).

Zulassungsinhaberin

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Stand der Information

Januar 2023.
ch-fi-bonjesta-de-v02.0