ZusammensetzungWirkstoffe
Progesteron.
Hilfsstoffe
Raffiniertes Sonnenblumenöl, Sojalecithin, Gelatine, Glycerin, Titandioxid (E171), gereinigtes Wasser.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenOrale Verabreichung
·Störungen des Hormongleichgewichts infolge einer Progesteroninsuffizienz insbesondere:
·Prämenstruelles Syndrom
·Menstruationsstörungen infolge Dys- oder Anovulation
·Prämenopause
·Als Ergänzung einer Östrogen-Substitutionstherapie bei vasomotorischen Störungen infolge der natürlichen oder chirurgischen Menopause bei nichthysterektomierten Frauen.
Vaginale Verabreichung
·Supplementierung der Lutealphase bei In-vitro-Fertilisationszyklen (IVF).
·Supplementierung der Lutealphase bei spontanen oder induzierten Zyklen, insbesondere bei durch Ovulationsstörungen bedingter Hypofertilität sowie bei primärer oder sekundärer Sterilität.
Dosierung/AnwendungFür alle Indikationen und Verabreichungsarten darf die Dosierung 200 mg pro Dosis nicht überschreiten.
Orale Verabreichung
Progesteroninsuffizienz (prämenstruelles Syndrom, unregelmässige Menstruation): Die Tagesdosis liegt zwischen 200 mg (1 Kapsel als Einzeldosis vor dem Schlafengehen) und 300 mg (3 Kapseln à 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen) während 10 Tagen, gewöhnlich vom 17. bis 26. Zyklustag.
Prämenopause: Die Tagesdosis beträgt 3 Kapseln Progesterone Leman 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, während 10 Tagen (vom 17. bis 26. Zyklustag) bis 20 Tagen (vom 7. bis 26. Zyklustag).
Menopause: Bei Kombination mit einem Östrogen beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 1 Kapsel Progesterone Leman 200 mg vor dem Schlafengehen während 12 bis 14 Tagen des Zyklus.
Das Östrogen soll in der geringsten wirksamen Dosis (Dosierung, die einen mittleren E2-Plasmaspiegel >60 pg/ml bewirkt) entweder zyklisch oder kontinuierlich verabreicht werden.
Bei Patientinnen, die eine regelmässige Monatsblutung beibehalten möchten, kann die Tagesdosis bis auf 3 Kapseln Progesterone Leman 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, an 10–14 Tagen pro Zyklus erhöht werden.
In diesem Fall kann eine Erhöhung der Östrogendosis sinnvoll sein.
Vaginale Verabreichung
Es werden zahlreiche Therapieschemata vorgeschlagen. Je eines dieser Schemen für die beiden Teil-Indikationen ist im Folgenden beschrieben:
Supplementierung der Lutealphase bei IVF-Zyklen: Die empfohlene Dosierung beträgt 2 Kapseln Progesterone Leman 200 mg täglich ab dem Tag der HCG-Injektion bis maximal zur 12. Schwangerschaftswoche.
Supplementierung der Lutealphase bei spontanen oder induzierten Zyklen bei durch Ovulationsstörungen bedingter Hypofertilität sowie bei primärer oder sekundärer Sterilität: Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel Progesterone Leman 200 mg bis 3 Kapseln Progesterone Leman 100 mg täglich ab dem 17. Zyklustag während 10 Tagen. Bei Ausbleiben der Regelblutung und bestätigter Schwangerschaft ist die Behandlung schnellstmöglich wieder aufzunehmen.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen sind bisher nicht belegt. Bei Kindern vor der Menarche besteht keine Indikation.
Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich.
Niereninsuffizienz: Progesterone Leman wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Leberinsuffizienz: Bei Patientinnen mit Lebererkrankungen ist Progesterone Leman kontraindiziert.
Kontraindikationen·vermutete oder bestätigte Neoplasien der Brust oder der Geschlechtsorgane;
·gut- oder bösartige Lebertumore (auch in der Anamnese);
·akute oder chronische Leberleiden (Rotor- oder Dubin-Johnson-Syndrom);
·cholestatischer Ikterus;
·Porphyrie;
·arterielle oder venöse thromboembolische Erkrankungen, Hirnblutungen;
·Genitalblutungen ungeklärter Ursache;
·verhaltener Abort oder ektope Schwangerschaft;
·Herpes gestationis;
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Progesteron oder einem der anderen Inhaltsstoffe der Kapseln.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Patientin muss vor Behandlungsbeginn einer eingehenden ärztlichen Untersuchung unterzogen werden. Besonders zu beachten sind dabei Ovarien, Uterus und Brust. Insbesondere muss das Vorliegen eines Tumors der Geschlechtsorgane oder der Brust ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte die Frequenz der Untersuchungen individuell an die Patientin angepasst werden. Eine jährliche gynäkologische Untersuchung empfiehlt sich. Abhängig vom Alter und von den Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Im Gegensatz zur vaginalen Anwendung darf Progesterone Leman während einer Schwangerschaft nicht oral angewendet werden. Vor Beginn einer oralen Therapie sollte daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Falls Progesteron in Kombination mit einem Östrogen gegeben wird, gelten die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für die Östrogentherapie. Es wird auf die Fachinformation des betreffenden Präparates verwiesen.
Gründe für einen sofortigen Abbruch der Behandlung
Bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen muss die Behandlung sofort abgesetzt werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (wie z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder zerebrale Apoplexie) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
oschmerzhafte oder geschwollene Gliedmassen
oDyspnoe, Brustschmerzen
oerstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
oplötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
oplötzliche Hörstörungen
·abnormale Leberfunktionsparameter oder Hepatomegalie
·plötzliches Auftreten eines Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus) oder von generalisiertem Pruritus
·Verdacht auf einen Lebertumor
·erstmaliges oder erneutes Auftreten eines schweren depressiven Zustandes
·erwiesene Grössenzunahme eines Myoms
Die Patientin muss angewiesen werden, bei Symptomen eines thromboembolischen Ereignisses (wie z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot) umgehend einen Arzt aufzusuchen.
Patientinnen mit Risikofaktoren für ein Mammakarzinom (z.B. Auftreten von Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades) oder mit Lebererkrankungen in der Anamnese sollten während einer oralen Therapie mit Progesterone Leman sorgfältig überwacht werden.
Bei starken oder unregelmässigen genitalen Blutungen sind deren Ursachen abzuklären, um allfällige organische Erkrankungen auszuschliessen. Ggf. sollte eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss maligner Veränderungen durchgeführt werden.
Unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie fand sich in klinischen Studien ein Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Der Mechanismus dieses Effektes ist nicht bekannt. Eine Anpassung einer antidiabetischen Therapie ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten jedoch die Blutzuckerspiegel unter Anwendung von Progesterone Leman sorgfältig überwacht werden.
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Progesterone Leman ist in der hier empfohlenen Dosierung und Anwendungsart nicht kontrazeptiv wirksam.
InteraktionenEs wurden keine Interaktionsstudien mit Progesterone Leman durchgeführt. Die nachfolgend genannten Interaktionen wurden unter Anwendung von Sexualsteroiden beschrieben.
Bei vaginaler Applikation von Progesterone Leman wird der First-Pass-Metabolismus in der Leber umgangen. Die Pharmakokinetik wird daher durch Interaktionen möglicherweise weniger beeinflusst als bei oraler Anwendung. Die klinische Relevanz möglicher Interaktionen bei vaginaler Applikation von Progesterone Leman ist nicht bekannt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Progesteron
Progesteron wird unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Enzyms CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus kann daher durch Wirkstoffe beeinflusst werden, welche dieses Enzym induzieren oder hemmen.
Enzyminduktoren: Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Felbamat, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir, Topiramat oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)haltige pflanzliche Produkte), können die Clearance von Progesteron erhöhen und dadurch dessen Wirksamkeit reduzieren.
Enzyminhibitoren: CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Erythromycin) können den Metabolismus von Progesteron verlangsamen, wodurch die erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt werden können.
Einfluss von Progesteron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Gestagene können den Ciclosporin-Metabolismus hemmen. Dadurch kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin ansteigen und das Toxizitätsrisiko zunehmen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Gestagene können die Glukosetoleranz vermindern und dadurch den Bedarf an Antidiabetika erhöhen.
Interaktionen mit Alkohol oder Tabak
Die Bioverfügbarkeit von Progesteron kann durch übermässigen Tabakkonsum reduziert, durch Alkoholmissbrauch gesteigert werden.
Schwangerschaft, StillzeitOrale Verabreichung
Orales Progesterone Leman besitzt während der Schwangerschaft keine Indikation. Die vorliegenden tierexperimentellen Daten liefern keine aussagekräftigen
Resultate über eventuelle schädigende Effekte. Ausreichende Humandaten liegen nicht vor. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.
Vaginale Verabreichung
Die vorliegenden tierexperimentellen Daten liefern keine aussagekräftigen Resultate über eventuelle teratogene Effekte.
Eine Fall-Kontroll-Studie in den USA an 502 neugeborenen Patienten mit mittel- bis schwergradiger Hypospadie sowie 1286 gesunden männlichen Neugeborenen deutet auf ein 2–4fach erhöhtes Risiko einer Hypospadie Grad 2 und 3 bei Knaben hin, deren Mutter kurz vor der Schwangerschaft oder in den ersten 14 Schwangerschaftswochen Gestagene eingenommen hat (OR = 3,7; 95% KI: 2,3–6,0). Dieses Risiko fand sich insbesondere für Schwangerschaften, bei denen die Gestagene im Rahmen einer Infertilitäsbehandlung oder während der ersten Schwangerschaftswochen zur Therapie einer lutealen Insuffizienz eingesetzt wurden. Die Kausalität ist unklar, insbesondere ist nicht geklärt, ob das häufigere Auftreten einer Hypospadie nach IVF auf die damit verbundene Gestagentherapie oder aber auf eventuelle endokrine Anomalien der Mutter zurückzuführen ist, welche die Ursache der Infertilität darstellen. Es gibt auch keine ausreichenden Daten, um das teratogene Risiko zu evaluieren.
Stillzeit
Progesteron tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Die Wirkungen auf den Säugling sind jedoch nicht bekannt.
Aus Vorsichtsgründen und wegen des Fehlens einer Indikation soll Progesterone Leman in der Stillzeit weder oral noch vaginal verabreicht werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Progesterone Leman wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit oder Schwindel berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Diese Effekte können durch Applikation vor dem Schlafengehen vermieden werden.
Unerwünschte WirkungenNachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche unter der Anwendung von Progesteron in klinischen Studien und während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Orale Verabreichung
Immunsystem
Unbekannt: anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Selten: Gewichtsschwankungen, Veränderungen der Glukosetoleranz.
Psychiatrische Störungen
Unbekannt: Depression.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schwindel
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation.
Funktionsstörungen der Leber und Galle
Gelegentlich: cholestatischer Ikterus.
Haut
Gelegentlich: Rash, Pruritus, Urtikaria, Akne, Chloasma.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Amenorrhoe, Verkürzung des Menstruationszyklus bzw. Zwischenblutungen.
Gelegentlich: Mastodynie.
Vaginale Verabreichung
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Selten: lokale Unverträglichkeitsreaktionen (wie Pruritus, Brennen oder schmieriger Fluor)
Systemische unerwünschte Wirkungen, wie insbesondere Schläfrigkeit oder Schwindelgefühl, wurden im Verlauf der klinischen Studien nur selten beobachtet.
Zur Vermeidung solcher Symptome sollte Progesterone Leman abends vor dem Schlafengehen verabreicht werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten.
Es existiert kein spezifisches Antidot.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03DA04
Das in Progesterone Leman enthaltene mikronisierte Progesteron entspricht in seiner Struktur der physiologischen (natürlichen) Form des im Verlauf des weiblichen Ovarialzyklus sezernierten Hormons. Es besitzt keine androgenen Eigenschaften.
In Gegenwart ausreichender Östrogenspiegel bewirkt Progesteron die Umwandlung eines proliferativen in ein sekretorisches Endometrium. Bei der Hormonsubstitution in der Prä- und Postmenopause wird so eine Hyperplasie des Endometriums verhindert und das unter alleiniger Östrogentherapie erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert.
Nach vaginaler Applikation in der empfohlenen Dosierung nähern sich die Progesteron-Plasmakonzentrationen jenen während der Lutealphase eines physiologischen ovulatorischen Menstruationszyklus an. Dabei ergibt die vaginale Verabreichung im Vergleich zur oralen Gabe eine länger anhaltende, stabilere Progesteronämie (siehe «Pharmakokinetik»).
Pharmakodynamik
Keine Daten.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten.
PharmakokinetikDie Bioverfügbarkeit von mikronisiertem Progesteron wurde weder für die orale noch für die vaginale Applikation bestimmt. Bei anderen Gestagenen variiert die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe zwischen 60% (Norethisteron) und 100% (Levonorgestrel).
Nach vaginaler Applikation einer Einzeldosis von 200 mg Progesterone Leman war die Exposition etwa drei Mal höher als nach oraler Gabe derselben Dosis.
Absorption
Orale Verabreichung
Nach oraler Gabe von Progesterone Leman wird Progesteron rasch aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden maximale Plasmaspiegel von 11,75 ng/ml nach ca. 2 Stunden erreicht. Nach 8 Stunden waren die Plasmakonzentrationen auf 1,64 ng/ml abgefallen.
Progesteron weist bei oraler Applikation im Dosisbereich zwischen 100 und 300 mg eine lineare Absorptionskinetik auf.
Die Pharmakokinetik von Progesteron weist nach oraler Gabe eine hohe inter-individuelle Variabilität auf. Hingegen wurde unter Anwendung von Progesterone Leman nur eine relativ geringe intra-individuelle Variabilität beobachtet.
Vaginale Verabreichung
Nach vaginaler Applikation wird Progesteron rasch durch die Vaginalschleimhaut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–6 Stunden erreicht. Bei Applikation von je 100 mg morgens und abends lag die mittlere Plasmakonzentration über 24 Stunden konstant bei etwa 9,7 ng/ml.
Nach vaginaler Applikation weist Progesteron keine lineare Absorptionskinetik auf. Die AUC wurde nach einer Dosis von 200 mg mit 359 ± 44 (μg/l)·h bestimmt, nach einer Dosis von 400 mg mit 462 ± 63 (μg/l)·h.
Distribution
Im Blut bindet Progesteron mit hoher Affinität und schwacher Kapazität (17%) an CBG sowie mit schwacher Affinität und hoher Kapazität (80%) an Albumin.
Progesteron tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Progesteron wird überwiegend in der Leber (durch Reduktion und Hydroxylierung) metabolisiert. Anschliessend werden die Metaboliten glukuronidiert.
Hauptmetaboliten sind Pregnandiol-3α-Glukuronide, 11-Desoxycorticosteron, 17-αhydroxyprogesteron und 5-α-Dihydroprogesteron, wobei letzteres eine schwache progestagene Wirkung besitzt.
Elimination
Progesteron wird überwiegend in Form seiner glukuronidierten Metaboliten zu 95% über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt rund 6 Stunden.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Progesteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken im Falle einer Verwendung bei Frauen. Tierstudien haben eine Erhöhung des Karzinogenizitätsrisikos mit verschiedenen gestagenartigen Substanzen gezeigt.
Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Im Fall der Entnahme von Biopsien sollte der Pathologe von der Gestagenbehandlung unterrichtet werden.
Haltbarkeit
Progesterone Leman darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Progesterone Leman bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer68916 (Swissmedic).
PackungenProgesteron Leman 100 mg Weichkapseln 30 (B)
Progesteron Leman 100 mg Weichkapseln 90 (B)
Progesteron Leman 200 mg Weichkapseln 15. (B)
Progesteron Leman 200 mg Weichkapseln 45 (B)
ZulassungsinhaberinLeman SKL SA, Lancy.
Stand der InformationFebruar 2018
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