Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Risankizumab war vergleichbar zwischen Patienten mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
Absorption
Risankizumab zeigte in einem Dosierungsbereich von 18 bis 360 mg und 0,25 bis 1 mg/kg subkutan sowie von 200 bis 1'800 mg und 0,01 bis 5 mg/kg intravenös eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg der Exposition.
Nach subkutaner Anwendung von Risankizumab wurden 3 bis 14 Tage nach Verabreichung maximale Plasmakonzentrationen mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 74-89% erreicht. Unter dem Dosierungsschema für Psoriasis-Patienten (150 mg in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen) belaufen sich die geschätzte maximale Steady-State-Konzentrationen und Talkonzentrationen im Plasma auf 12 bzw. 2 µg/ml.
Bei Studienteilnehmern mit Morbus Crohn, die mit einer Induktionsdosis von 600 mg i.v. in Woche 0, 4 und 8, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 360 mg s.c. in Woche 12 und danach alle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak- und Talkonzentrationen im Median während der Induktionsphase (Woche 8–12) auf 156 bzw. 38,8 µg/ml und die Peak- und Talkonzentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase (Woche 40–48) auf 28,0 bzw. 8,13 µg/ml geschätzt.
Distribution
Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg lag das Distributionsvolumen im Steady State (Vss) bei 11,2 l, was auf eine primär auf den vaskulären und interstitiellen Raum begrenzte Distribution von Risankizumab hinweist. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg lag das Vss bei 7,68 l.
Metabolismus
Therapeutische monoklonale IgG-Antikörper werden ähnlich wie endogene IgG typischerweise über katabolische Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird.
Elimination
Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg betrugen die systemische Clearance (CL) von Risankizumab 0,31 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit 28 Tage. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen die CL 0,30 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit 21 Tage.
Als monoklonaler IgG1-Antikörper dürfte Risankizumab weder in den Nieren glomerulär filtriert noch als intaktes Molekül über den Urin ausgeschieden werden.
Arzneimittelinteraktionen
Es wurde eine Arzneimittelinteraktionsstudie an Patienten mit Plaque-Psoriasis durchgeführt, um die Wirkung einer wiederholten Anwendung von Risankizumab auf die Pharmakokinetik von Cytochrom-P450-(CYP-)empfindlichen Testsubstraten zu bewerten. Die Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Midazolam (CYP3A4-Substrat) war nach der Behandlung mit Risankizumab ähnlich wie vor der Behandlung mit Risankizumab, was auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme hindeutet.
Klinische Arzneimittelinteraktionen wurden bei Patienten mit Morbus Crohn in der empfohlenen Dosierung nicht untersucht.
In populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass die Risankizumab-Exposition nicht durch Begleitmedikationen, die einige Patienten mit Plaque-Psoriasis während der klinischen Studien anwendeten, beeinflusst wurde. Eine ähnlicher fehlender Effekt wurde auch bei populationspharmakokinetischen Analysen bei Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn beobachtet (siehe «Interaktionen»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz
Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Risankizumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten Serumkreatininspiegel, Kreatinin-Clearance oder Leberfunktionswerte (ALT/AST/Bilirubin) bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis keinen bedeutenden Einfluss auf die Clearance von Risankizumab.
Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Risankizumab vorwiegend über intrazellulären Katabolismus eliminiert und durchläuft erwartungsgemäss keine Metabolisierung durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme oder renale Elimination (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Von 2'234 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit SKYRIZI behandelt wurden, waren 243 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 24 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Von 1'574 Patienten mit Morbus Crohn, die mit SKYRIZI behandelt wurden, waren 72 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten, die mit SKYRIZI behandelt wurden, zeigten sich hinsichtlich der Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit von Risankizumab allgemein keine Unterschiede (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Risankizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wurde nicht untersucht. Die Risankizumab-Exposition war bei 16- bis 17jährigen Patienten mit Morbus Crohn mit denen erwachsener Patienten vergleichbar. Basierend auf den populationspharmakokinetischen Analysen wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Risankizumab-Exposition festgestellt.
Körpergewicht
Die Clearance und das Distributionsvolumen von Risankizumab nehmen mit steigendem Körpergewicht zu. Es wurde keine Korrelation des Körpergewichts mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab beobachtet, weshalb keine gewichtsentsprechende Dosisanpassung erforderlich ist.
Geschlecht oder ethnische Abstammung
Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn hatte das Geschlecht oder die ethnische Abstammung keine bedeutenden Auswirkungen auf die Clearance von Risankizumab. In klinischen Studien zur Pharmakokinetik mit gesunden Probanden wurden zwischen chinesischen oder japanischen Probanden und kaukasischen Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition beobachtet.