Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC
Risankizumab, ein Interleukin-23-Blocker, ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper. Risankizumab wird in einer Säugerzelllinie produziert unter Einsatz rekombinanter DNA-Technologie.
Wirkungsmechanismus
Risankizumab ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an die p19-Untereinheit des humanen Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptorkomplex hemmt. IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. IL-23 unterstützt die Proliferation, die Erhaltung und die Aktivierung von Th17-Zellen, die IL-17A, IL-17F und IL-22 sowie weitere proinflammatorische Zytokine produzieren und eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis und Morbus Crohn spielen. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis findet sich in Hautläsionen gegenüber nicht betroffenen Arealen eine Hochregulation von IL-23. IL-23 ist bei Patienten mit Morbus Crohn in entzündeter Darmmukosa im Vergleich zur Darmmukosa gesunder Personen erhöht. Indem Risankizumab die Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor blockiert, hemmt Risankizumab die IL-23-abhängige zelluläre Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
Risankizumab bindet nicht an humanes IL-12, welches wie das IL-23 auch eine p40-Untereinheit besitzt.
Pharmakodynamik
In einer Studie mit Psoriasis-Patienten wurde nach einer Einzeldosis Risankizumab eine reduzierte Expression von Genen, die mit der IL-23/IL-17-Axis assoziiert sind, in der Haut beobachtet. Darüber hinaus wurden in Psoriasis-Läsionen Verminderungen in der Epidermis-Dicke, Infiltration von Entzündungszellen und Expression von Psoriasis-Krankheitsmarkern festgestellt.
In einer Studie mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die Risankizumab 150 mg in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen erhielten, verringerte Risankizumab die Serumspiegel von IL-17A, IL-17F und IL-22 bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zu Placebo.
In einer Phase-II-Studie mit Patienten mit Morbus Crohn war die Expression von Genen, die mit der IL-23/Th17-Axis assoziiert sind, im Darmgewebe nach Mehrfachgabe von Risankizumab vermindert. In Phase-III-Induktionsstudien bei Crohn Patienten wurde nach Mehrfachgabe auch eine Abnahme von fäkalem Calprotectin (FCP), Creaktivem Protein (CRP) und IL-22 beobachtet. Die Abnahmen von FCP, CRP und IL-22 im Serum wurde bis Woche 52 der Erhaltungsstudie erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei 1'419 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmer waren mindestens 16 Jahre alt und wiesen einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220 bis 450, eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) von ≥4 und/oder einen durchschnittlichen täglichen Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥2 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (bzw. ≥4 bei isolierter Erkrankung des Ileums) auf, wobei die Verengungskomponente ausgeschlossen und von einem zentralen Gutachter bestätigt wurde.
Herkömmliche Morbus-Crohn-Medikamente wie Aminosalicylate, Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Antidiarrhoika und Morbus-Crohn-bezogene Antibiotika waren während der Studien zugelassen.
Es gab zwei 12wöchige intravenöse Induktionsstudien (ADVANCE und MOTIVATE). Auf ADVANCE und MOTIVATE folgte eine 52wöchige randomisierte Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (FORTIFY), in die Patienten mit einem klinischen SF/BS-Ansprechen auf die intravenöse Induktionstherapie eingeschlossen wurden, die somit auf eine Behandlungsdauer von mindestens 64 Wochen kamen.
ADVANCE und MOTIVATE
In den Studien ADVANCE und MOTIVATE wurden die Patienten randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 Risankizumab entweder in einer Dosis von 600 mg i.v. (empfohlene Dosis) oder 1'200 mg i.v. oder Placebo.
In ADVANCE hatten 58 % (491/850) der Studienteilnehmer nicht auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie), und 42 % (359/850) hatten nicht auf eine Behandlung mit konventionellen Therapien, aber nicht mit Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie). In ADVANCE waren von den Studienteilnehmern ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 87 % (314/359) noch nicht mit einem Biologikum behandelt worden und die restlichen 13 % hatten ein Biologikum erhalten, wiesen jedoch kein Behandlungsversagen und keine Unverträglichkeit auf. Alle Patienten in MOTIVATE hatten ein vorheriges Versagen der Biologikatherapie.
Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission auf Basis von SF und BS (durchschnittliche tägliche SF ≤2,8 und nicht schlechter als bei Baseline und durchschnittlicher täglicher Score für BS ≤1 und nicht schlechter als bei Baseline) in Woche 12 und das endoskopische Ansprechen (Abnahme des SES-CD um mehr als 50 % oder eine Abnahme um mindestens 2 Punkte bei Studienteilnehmern mit einem Baselinescore von 4 und isolierter Erkrankung des Ileums) in Woche 12. In beiden Studien erreichte ein grösserer Anteil der mit Skyrizi behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission und ein endoskopisches Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen und eine klinische Remission waren bei den mit Skyrizi behandelten Patienten bereits in Woche 4 signifikant und verbesserten sich bis Woche 12 weiter.
Weitere in Woche 12 gemessene sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil der Studienteilnehmer mit einem verbesserten klinischen SF/BS-Ansprechen (≥60%ige Abnahme der durchschnittlichen täglichen SF und/oder ≥35%ige Abnahme des durchschnittlichen täglichen Scores für BS und beide nicht schlechter als bei Baseline, und/oder klinische Remission), einer endoskopischen Remission (SES-CD ≤4 und Abnahme um mindestens 2 Punkte gegenüber Baseline und kein Subscore einer einzelnen Variable > 1), einer Mukosaheilung (SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Studienteilnehmern mit einem Subscore von > 1 bei Baseline), einer Abnahme des CDAI gegenüber Baseline um mindestens 100 Punkte und einen CDAI < 150 in Woche 12.
Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse in den Studien ADVANCE und MOTIVATE

Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte für Patienten mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Studienteilnehmern mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie und bei Studienteilnehmern mit vorherigem Versagen der konventionellen Therapie in ADVANCE

FORTIFY
In der Erhaltungsstudie FORTIFY wurden 462 Studienteilnehmer mit klinischem SF/BS-Ansprechen auf eine 12wöchige Induktionstherapie mit Skyrizi i.v. in den Studien ADVANCE und MOTIVATE untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder weiterhin ein Erhaltungsschema mit Skyrizi 360 mg s.c. (empfohlene Dosis) oder Skyrizi 180 mg s.c. alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit Skyrizi ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo s.c.
Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission in Woche 52 und das endoskopische Ansprechen in Woche 52. Koprimäre Endpunkte wurden auch bei Studienteilnehmern mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie beurteilt (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in FORTIFY in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Eine tiefe Remission wurde in Woche 52 bei den mit Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. behandelten Studienteilnehmern häufiger beobachtet als bei den Studienteilnehmern, die Skyrizi i.v./Placebo s.c. erhielten (28 % bzw. 10 %, p < 0,001).
Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), der 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) und des Fragebogens European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) beurteilt. Die Verbesserung der Müdigkeit wurde anhand der FACIT-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) bewertet.
In Woche 12 von ADVANCE und MOTIVATE erreichten die mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Baseline im Hinblick auf den IBDQ-Gesamtscore, alle IBDQ-Bereichsscores (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion), die körperlichen und psychischen Komponenten des SF-36, die EQ-5D VAS und FACIT-Fatigue.
Bei den mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmern wurden im Vergleich zu Placebo mehr Verbesserungen der Arbeitsproduktivität beobachtet, beurteilt anhand des WPAI-CD-Fragebogens in Woche 12. Insbesondere wurde in MOTIVATE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung während der Arbeitszeit, der Beeinträchtigung der Arbeit insgesamt und der Beeinträchtigung der Aktivität gezeigt, in ADVANCE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung der Aktivität.
Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmer in Woche 12 eine klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Baseline der MCbezogenen Symptome und der Auswirkungen auf den Schlaf, beurteilt anhand des Fragebogens Crohn's Symptom Severity (CSS). Diese Verbesserungen blieben bei den mit Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. behandelten Patienten in FORTIFY bis Woche 52 erhalten.