Zusammensetzung

Wirkstoffe
Estradiol (als Estradiolhemihydrat), Progesteron.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:
Mittelkettige Mono-/Diglyceride, Macrogolglycerollaurate.
Kapselhülle:
Gelatine, hydrolysierte Gelatine, Glycerol (E422), Allurarot AC (E129), Titandioxid (E171), mittelkettige Triglyceride, Phosphatidylcholin.
Drucktinte (Opacode® White WB):
Propylenglycol (E1520), Titandioxid (E171), Polyvinylacetatphthalat, Macrogol (E1521).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kontinuierliche kombinierte Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) zur Behandlung postmenopausaler vasomotorischer Symptome bei nicht-hysterektomierten Frauen.

Dosierung/Anwendung

Die Weichkapsel ist täglich ohne Einnahmepause einzunehmen.
Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte stets die niedrigstwirksame Dosis angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beginn der Einnahme
Bei Patientinnen mit Amenorrhoe oder nach chirurgischer Menopause, die bisher keine HRT angewendet haben, sowie bei Frauen, welche zuvor ein anderes kontinuierliches HRT-Präparat angewendet haben, kann mit der Anwendung von Bijuva zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.
Bei Patientinnen, die von einem kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen Präparat wechseln, sollte der 28-tägige Zyklus beendet und unmittelbar danach mit der Einnahme von Bijuva begonnen werden.
Vergessene Einnahme
Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Sind jedoch bereits mehr als 12 Stunden verstrichen, soll auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und mit der nächsten vorgesehenen Dosis zum üblichen Einnahmezeitpunkt fortgefahren werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
Art der Anwendung
Zur oralen Anwendung.
Bijuva sollte jeden Tag immer um die gleiche Uhrzeit zusammen mit einer möglichst fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche
Bijuva besitzt bei Kindern keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Die Erfahrungen mit der Behandlung von Frauen über 65 Jahren sind begrenzt.
Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
Bijuva wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Bei schweren Lebererkrankungen sind Sexualsteroide kontraindiziert.
Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bijuva wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf ein Mammakarzinom;
·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom);
·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
·nicht abgeklärte Genitalblutung;
·bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumoren;
·akute oder chronische Lebererkrankung oder Lebererkrankung mit erhöhten Transaminasen;
·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall);
·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·Porphyrie;
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Bijuva.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ärztliche Untersuchungen
Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens einmal jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Eine HRT zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte nur dann eingeleitet werden, wenn die Symptome die Lebensqualität beeinträchtigen. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während der Behandlung mit Bijuva eine der oben genannten Kontraindikation auftritt sowie bei Eintreten der folgenden Situationen muss die Therapie sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
·plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
·erkennbares Wachstum von Myomen
·schwere depressive Zustände
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn eine der folgenden Erkrankungen bzw. Situationen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlimmert hat, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Bijuva erneut auftreten oder sich verschlimmern können:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten ersten Grades
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
·Leiomyom oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
·Hypertonie
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
·Fettstoffwechselstörungen
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
·Cholelithiasis
·Asthma
·Epilepsie
·Systemischer Lupus erythematodes
·schwere chronische Depression
·Chorea minor
·Otosklerose
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Östrogen allein verabreicht werden. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumore
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Bijuva enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) Iiegen nur Iimitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
Ischämischer Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolien (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolie (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen») eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit steigendem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Bei Frauen, die bereits unter einer Antikoagulation stehen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abzuwägen.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sind anzuweisen, sofort Kontakt mit einem Arzt bzw. einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot).
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und der Entstehung einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdrucks wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor Einleitung einer Behandlung mit Bijuva ausgeschlossen werden.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Bijuva) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Zur Anwendung von Bijuva zur Prophylaxe einer postmenopausalen Osteoporose liegen keine Daten vor.
Bijuva besitzt keine kontrazeptive Wirkung.

Interaktionen

Mit Bijuva wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
Enzyminduktoren
Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten. Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Enzyminhibitoren
Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide, Cobicistat), können die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können Östrogene CYP450-Enzyme durch kompetitive Inhibition hemmen. Dies ist insbesondere bei Substraten mit engem therapeutischem Fenster zu beachten, wie z.B. Tacrolimus und Cyclosporin A (CYP450 3A4, 3A3), Fentanyl (CYP450 3A4) oder Theophyllin (CYP450 1A2). Klinisch kann dies zu erhöhten Plasmaspiegeln des betroffenen Wirkstoffes bis hin zu toxischen Konzentrationen führen. Im Falle einer solchen Komedikation sollten die Patientinnen daher sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisreduktion der CYP450-Substrate kann erforderlich sein. Dabei ist zu beachten, dass die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe wieder abfallen, wenn Bijuva abgesetzt wird, und die Dosis entsprechend angepasst werden muss, um eine adäquate Wirksamkeit zu gewährleisten.
Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (einschliesslich HRT-Präparaten) zusammen mit dem Antiepileptikum Lamotrigin eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Nach Absetzen des Hormonpräparates steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Bijuva enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bijuva besitzt während der Schwangerschaft keine Indikation. Falls während der Behandlung mit Bijuva eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden.
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Estradiol/Progesteron bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf fetale Risiken. Die Ergebnisse der meisten bislang durchgeführten epidemiologischen Studien, die im Hinblick auf eine unbeabsichtigte Exposition des Fetus gegenüber Kombinationen von Östrogenen und Gestagenen relevant sind, lassen jedoch nicht auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung schliessen.
Stillzeit
Während der Stillzeit besteht keine Indikation.
Fertilität
Bijuva besitzt bei Frauen im gebärfähigen Alter keine Indikation.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Für Östrogen-Gestagen-Kombinationen ist jedoch kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bekannt. Zu beachten ist allerdings, dass unter Anwendung von Bijuva über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, welche die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen einschränken könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die Sicherheit einer fixen Kombination aus Estradiol und Progesteron wurde in einer 1-jährigen Phase-III-Studie untersucht, in der 1684 postmenopausale Frauen gegenüber einer solchen Kombination exponiert waren.
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Bijuva waren Druckempfindlichkeit der Brüste (10,4 %), vaginale Blutungen (3,4 %), Fluor vaginalis (3,4 %) und Kopfschmerzen (3,4 %).
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen gemäss Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wie sie unter Anwendung von Bijuva 1 mg/100 mg beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Leiomyom des Uterus, benigne Neoplasien der Brust, Uteruspolypen, Mammakarzinom, Adnex-Zysten.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Vaginalinfektion, vulvovaginale Mykosen (einschliesslich Candidiasis).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Hyperlipidämie, Gewichtsabnahme, Hyperphagie, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression / depressive Verstimmungen, Ängstlichkeit, Schlafstörungen.
Gelegentlich: Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, gesteigerte Libido, abnorme Träume, Unruhe.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit.
Gelegentlich: Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörungen, Parästhesien, Migräne, Parosmie, Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, oberflächliche Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, aufgetriebenes Abdomen, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Druckempfindlichkeit des Abdomens, andere Abdominalbeschwerden, akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests, Transaminasenerhöhung, AP-Erhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Akne, Alopezie.
Gelegentlich: trockene Haut, Ausschlag, Hirsutismus, Hyperhidrosis, Pruritus, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Schmerzen in einer Extremität, Muskelspasmen, Arthralgien, andere Schmerzen im Bewegungsapparat.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Druckempfindlichkeit der Brüste (10 %).
Häufig: Unterleibsschmerzen/-krämpfe, uterine / vaginale Blutungen, Fluor vaginalis, Schmerzen in den Brüsten.
Gelegentlich: Grössenzunahme der Brüste, Schmerzen im Bereich der Brustwarzen, fibrozystische Veränderungen der Brust, Kalzifizierungen in den Mammae, Absonderungen aus der Brustwarze, vulvovaginaler Pruritus, Zervixdysplasie, Endometriumhyperplasie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Nachtschweiss, periphere Ödeme, Schüttelfrost.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Estradiol und Progesteron sind Substanzen mit geringer Toxizität. Im Falle einer Überdosierung können Symptome wie Müdigkeit/Schläfrigkeit, Schwindel, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Druckempfindlichkeit der Brüste und Entzugsblutungen auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Behandlung erforderlich wird. Dies gilt auch für Überdosierungen bei Kindern.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03FA04
Bijuva ist ein einphasiges Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparat zur Behandlung vasomotorischer Symptome (VMS) in der Postmenopause.
Wirkungsmechanismus
siehe «Pharmakodynamik»
Pharmakodynamik
Estradiol
Synthetisches 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem humanem Estradiol. Es ersetzt die mangelnde Östrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert Menopause-bedingte Beschwerden.
Progesteron
Progesteron ist ein Gestagen, das chemisch und biologisch mit endogenem humanem Progesteron identisch ist.
Im Rahmen einer HRT hemmt Progesteron den proliferativen Effekt des Östrogens auf das Endometrium und reduziert dadurch bei nicht hysterektomierten Frauen das Risiko einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Bijuva (1 mg Estradiol/100 mg Progesteron) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an postmenopausalen Patientinnen untersucht. Es handelte sich um eine vierarmige Studie, in welcher 4 verschiedene Dosierungen einer Estradiol-Progesteron-Kombination mit Placebo verglichen wurden. In die Studie waren insgesamt n=1845 Patientinnen eingeschlossen. Die Wirksamkeit zur Therapie postmenopausaler vasomotorischer Symptome wurde dabei in einer Substudie an n=766 Patientinnen untersucht, von welchen n=141 Bijuva und n=135 Placebo jeweils über 12 Wochen erhielten.
Als ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren die durchschnittliche Veränderung von Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS bis Woche 4 bzw. bis Woche 12 definiert.
In allen 4 Ko-Primärendpunkten konnte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Bijuva gegenüber Placebo gezeigt werden.
Blutungen und/oder Schmierblutungen traten unter Bijuva während der ersten 3 Behandlungsmonate bei 30,1 % der Frauen auf, während der Monate 10-12 bei 17,4 %.
Endometriumssicherheit
Der Einfluss von Bijuva Weichkapseln auf das Endometrium wurde in einer 52-wöchigen Studie an insgesamt n=1255 Patientinnen anhand von Endometriumsbiopsien untersucht. Auch hier handelte es sich um eine vierarmige Studie, in welcher 4 verschiedene Dosierungen einer Estradiol-Progesteron-Kombination mit Placebo verglichen wurden. Dabei wurden n=280 Patientinnen mit Bijuva und n=92 mit Placebo behandelt. Weder unter Bijuva noch unter Placebo wurden Fälle einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms beobachtet. Die obere Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalles lag für Bijuva bei 1,06 %.

Pharmakokinetik

Absorption
Estradiol
Estradiol hat nach oraler Aufnahme aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes in gastrointestinaler Schleimhaut und Leber nur eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 %-10 %. Bei mehrfacher Behandlung mit Bijuva Weichkapseln, 1 mg/100 mg (Steady-State) betrug die tmax ca. 5 Stunden. Das Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen erreicht.
Progesteron
Progesteron unterliegt nach oraler Einnahme ebenfalls einem First-Pass-Effekt in der Leber. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die relative Bioverfügbarkeit von Progesteron nach oraler verglichen mit intramuskulärer Gabe liegt bei etwa 10 %. Bei mehrfacher Behandlung mit Bijuva Weichkapseln, 1 mg/100 mg (Steady-State) betrug die tmax ca. 3 Stunden. Das Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen erreicht.
Tabelle 1: Mittlere (Std.-Abw.) pharmakokinetische Parameter im Steady-State nach Einnahme von Kapseln mit 1 mg Estradiol/100 mg Progesteron bei gesunden postmenopausalen Frauen (Baseline-berichtigt, Tag 7)

*Effektive t½. Berechnet als 24•LN(2)/LN(Akkumulationsverhältnis/(Akkumulationsverhältnis-1)) bei Teilnehmerinnen mit einem Akkumulationsverhältnis > 1.
Abkürzungen: AUC0-τ = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve innerhalb des Dosierungsintervalls im Steady-State, Cavg = durchschnittliche Konzentration im Steady-State, Cmax = maximale Konzentration, Std.-Abw. = Standardabweichung, tmax = Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration
Einfluss von Nahrung
Nach Verabreichung von Bijuva 30 Minuten nach Beginn einer fettreichen Mahlzeit waren bei postmenopausalen Frauen Cmax und AUC von Progesteron um 171 % bzw. 82 % höher als bei Einnahme im nüchternen Zustand. Hingegen hatte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die AUC von Estradiol, die Cmax war jedoch um 54 % erniedrigt.
Distribution
Estradiol
Estradiol liegt im Plasma zu ca.95-98 % proteingebunden vor. Die Bindung erfolgt überwiegend an Sexualhormon-bindendes Globulin und zu einem kleinen Anteil an Albumin.
Progesteron
Progesteron ist zu ca. 97 % an Serumproteine gebunden. Etwa 17 % des zirkulierenden Progesterons sind mit hoher Affinität an Transcortin und 80 % mit geringer Affinität an Albumin gebunden.
Metabolismus
Estradiol
Estradiol unterliegt einer schnellen hepatischen Biotransformation und wird hauptsächlich in Estron und Estriol umgewandelt. Zwischen Estradiol, Estron und Estronsulfat besteht ein dynamisches System der wechselseitigen Umwandlung. Estradiol und seine Metaboliten werden ausserdem in der Leber zu Glucuroniden und Sulfaten konjugiert.
Progesteron
Progesteron wird hauptsächlich in der Leber zu Pregnandiolen und Pregnanolonen metabolisiert, welche anschliessend zu Glucuronid- und Sulfatmetaboliten konjugiert werden.
Elimination
Estradiol
Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glucuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Die Halbwertszeit von Estradiol nach Einnahme von Bijuva beträgt ungefähr 26 Stunden.
Progesteron
Progesteron wird in Form seiner glucuronidierten und sulfatierten Konjugate überwiegend über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Progesteron nach Einnahme von Bijuva beträgt ungefähr 10 Stunden.

Präklinische Daten

Mit der in Bijuva enthaltenen Kombination aus Estradiol und Progesteron wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Es ist zu beachten, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
Estradiol
Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Progesteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Reproduktionstoxizität
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet.
Progesteron
Präklinische Untersuchungen mit Progesteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken im Falle einer Anwendung bei Frauen. Tierstudien mit verschiedenen gestagenartigen Substanzen haben eine Erhöhung des Karzinogenizitätsrisikos gezeigt.
Reproduktionstoxizität
Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68971 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 28 Weichkapseln. [B]

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Stand der Information

Dezember 2023