Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Casgevy wurde in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht, in denen 97 Jugendliche und Erwachsene mit TDT oder SCD mit Casgevy behandelt wurden.
Der Behandlung mit Casgevy ging eine Mobilisierung des peripheren Blutes mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Plerixafor bei Patienten mit TDT und nur mit Plerixafor bei Patienten mit SCD voraus. Darauf folgte eine Apherese und eine myeloablative Konditionierung mit Busulfan.
Das Sicherheitsprofil stimmte im Allgemeinen mit dem überein, das bei einer myeloablativen Konditionierung mit Busulfan und einer HSZ-Transplantation nach der Mobilisierung und Apherese zu erwarten war.
Die mediane (min., max.) Dauer der Verlaufskontrolle nach der Gabe von Casgevy betrug 22,8 Monate (2,1; 51,1) bei Patienten mit TDT (N=54) und 17,5 Monate (1,2; 46,2) bei Patienten mit SCD (N=43).
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf Casgevy zurückgeführt wurden, traten bei 2 Patienten (3,7 %) mit TDT auf: 1 Patient (1,9 %) mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose, akutem Atemnotsyndrom, idiopathischem Pneumoniesyndrom und Kopfschmerzen; 1 Patient (1,9 %) mit verzögertem Engraftment und Thrombozytopenie. Kein Patient mit SCD hatte schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf Casgevy zurückgeführt wurden.
Eine lebensbedrohliche schwerwiegende Nebenwirkung in Form einer Kleinhirnblutung trat bei 1 Patient (1,9 %) mit TDT auf und wurde auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführt.
Ein Patient (2,3 %) mit SCD verstarb an einer COVID-19-Infektion und anschliessendem Atemversagen. Das Ereignis stand nicht in Zusammenhang mit Casgevy.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die Tabellen 1, 2, 3 und 4 enthalten Auflistungen von Nebenwirkungen, die auf die Mobilisierung/Apherese mit G-CSF und Plerixafor, auf die Mobilisierung/Apherese nur mit Plerixafor, auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan bzw. auf Casgevy zurückgeführt werden und bei Patienten mit TDT und SCD in klinischen Studien mit Casgevy aufgetreten sind.
Tabelle 1: Auf die Mobilisierung/Apherese zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT, die G-CSF und Plerixafor erhielten (N = 59)

* Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassten Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustkorbschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustkorbschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.
Table 2: Auf die Mobilisierung/Apherese zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit SCD, die Plerixafor erhielten (N = 58)

* Abdominalschmerz umfasste Oberbauchschmerzen.
† Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasste Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.
Tabelle 3: Auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT und SCD (N = 97) *

* Die Häufigkeit beruht auf der höchsten Inzidenz in Studie 111 bei Patienten mit TDT bzw. in Studie 121 bei Patienten mit SCD.
† Lymphopenie umfasste CD4-Lymphozyten erniedrigt und Lymphozytenzahl erniedrigt.
‡ Mukositis umfasste Analentzündung, Schleimhautentzündung, Rachenentzündung und Stomatitis.
§ Abdominalschmerz umfasste abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz und epigastrische Beschwerden.
# Pigmentierungsstörung umfasste Nagelpigmentierung, Hauthyperpigmentierung und Hauthypopigmentierung.
**Ausschlag umfasste Dermatitis, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und papulöser Ausschlag.
†† Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasste Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.
Tabelle 4: Auf Casgevy zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT und SCD (N = 97) *

* Die Häufigkeit beruht auf der höchsten Inzidenz in Studie 111 bei Patienten mit TDT bzw. in Studie 121 bei Patienten mit SCD.
† Mindestens ein Ereignis wurde auch auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführt.
‡ Lymphopenie umfasste CD4-Lymphozyten erniedrigt und Lymphozytenzahl erniedrigt.
§ Ausschlag umfasste Dermatitis.
# Infusionsbedingte Reaktionen umfasste Schüttelfrost, Sinustachykardie und Tachykardie.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Thrombozyten-Engraftment
Ein Thrombozyten-Engraftment war definiert als 3 aufeinanderfolgende Messungen einer Thrombozytenzahl von ≥20 × 109/l bei Patienten mit TDT und 3 aufeinanderfolgende Messungen einer Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l bei Patienten mit SCD, die an 3 verschiedenen Tagen nach der Infusion von Casgevy ohne Gabe von Thrombozytentransfusionen über 7 Tage gewonnen wurden. Alle Patienten erreichten ein Thrombozyten-Engraftment.
In Studie 111 lag die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment bei Patienten mit TDT bei 44 Tagen (20, 200; n=53). Bei einem verbleibenden Patienten wurde das Thrombozyten-Engraftment nach der Zwischenanalyse erreicht. Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment betrug bei Jugendlichen 45 Tage (20, 199) und bei Erwachsenen 40 Tage (24, 200). Bei Patienten ohne Milz war die mediane Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment kürzer als bei Patienten mit intakter Milz. Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment lag bei Patienten ohne Milz bei 34,5 Tagen (20, 78) und bei Patienten mit intakter Milz bei 46 Tagen (27, 200).
In Studie 121 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment bei Patienten mit SCD 35 Tage (23, 126; n=43). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment betrug bei Jugendlichen 44,5 Tage (23, 81) und bei Erwachsenen 32 Tage (23, 126).
Es wurde kein Zusammenhang zwischen Blutungsereignissen und der Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment nach einer Casgevy-Behandlung festgestellt.
Neutrophilen-Engraftment
Das Neutrophilen-Engraftment war definiert als 3 aufeinanderfolgende Messungen einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von ≥500 Zellen/µl an 3 verschiedenen Tagen nach der Infusion von Casgevy, ohne Anwendung der unveränderten CD34+-Reservezellen. Alle Patienten erreichten ein Neutrophilen-Engraftment und kein Patient erhielt CD34+-Reservezellen.
In Studie 111 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment bei Patienten mit TDT 29 Tage (12, 56; n=54). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment betrug bei Jugendlichen 31 Tage (19, 56) und bei Erwachsenen 29 Tage (12, 40).
In Studie 121 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment bei Patienten mit SCD 27 Tage (15, 40; n=43). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment betrug bei Jugendlichen 28 Tage (24, 40) und bei Erwachsenen 26 Tage (15, 38).
Es wurde kein Zusammenhang zwischen Infektionen und der Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Casgevy wurde bei 31 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit TDT oder SCD bewertet. Das mediane (min., max.) Alter der Jugendlichen mit TDT war 14 Jahre (12, 17) und bei den SCD-Patienten 15 Jahre (12, 17). Die mediane (min., max.) Nachbeobachtungsdauer betrug bei Jugendlichen mit TDT 19,6 Monate (2,1; 26,6) und bei Jugendlichen mit SCD 14,7 Monate (2,5; 18,7). Das Sicherheitsprofil war bei Jugendlichen und Erwachsenen im Allgemeinen gleich. Die Zeiten bis zum Engraftment waren bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.