Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ezetimib, Rosuvastatin als Rosuvastatin-Calcium.
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat 200.5 mg, Croscarmellose-Natrium (E468), Povidon K30, Natriumdodecylsulfat (E487), Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, gelbes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
1 Filmtablette enthält max. 3.02 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, die bereits Ezetimib und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm fortgesetzt werden sollte.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm Filmtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Eine Initialbehandlung oder, falls nötig, eine Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm 10 mg/10 mg und 10 mg/20 mg Filmtabletten sind nicht zur Behandlung von Patienten geeignet, die eine 40-mg-Dosis Rosuvastatin benötigen.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte entweder ≥2 Stunden vor oder ≥4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäurebinders eingenommen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin in allen Dosierungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer aktiven Lebererkrankung ist Ezetimib Rosuvastatin axapharm kontraindiziert.
Rasse
Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie
Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden.
Begleittherapie
Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschiedene Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1).
Wenn die Co-Administration von Ezetimib Rosuvastatin axapharm mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Ezetimib Rosuvastatin axapharm -Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist kontraindiziert:
bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin, Ezetimib) oder einen der Hilfsstoffe,
bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN),
bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min),
bei Patienten mit Myopathie,
bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen,
während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Interaktionen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten.
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ezetimib-Rosuvastatin sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0.2% und unter Placebo bei 0.1%.
Creatinphosphokinase-Bestimmung
Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
Untersuchungen vor Behandlungsbeginn
Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
beeinträchtigte Nierenfunktion,
-Hypothyreose,
erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
-Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
-Alkohol-Missbrauch,
-Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.
gleichzeitige Anwendung von Fibraten.
In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Überwachung während der Therapie
Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:
Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden.
Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine), inkl. Rosuvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten («siehe Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Lebereffekte
So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden.
In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes (ULN)) beobachtet. Wenn Ezetimib Rosuvastatin axapharm verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Rosuvastatin sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.
Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm begonnen wird.
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4.9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0.7% und unter Placebo bei 0.6%.
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Rosuvastatin axapharm für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Rasse
Pharmakokinetische Studien mit Rosuvastatin zeigen eine erhöhte Exposition asiatischer Personen im Vergleich zu Kaukasiern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Interstitielle Lungenerkrankung
Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
Fibrate
Eine Kombination von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und Fibraten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden. (siehe «Interaktionen»).
Proteasehemmer
Bei Probanden, die Rosuvastatin gleichzeitig mit verschiedenen Proteasehemmern in Kombination mit Ritonavir erhielten, wurde eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin beobachtet. Es sollten sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm bei HIV-Patienten unter Proteasehemmern als auch das Potential für erhöhte Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen berücksichtigt werden, wenn eine Rosuvastatin-Therapie bei mit Proteasehemmern behandelten Patienten eingeleitet und hochtitriert wird.
Hinweise zu den Hilfsstoffen
Ezetimib Rosuvastatin axapharm enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Ezetimib Rosuvastatin axapharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Kontraindizierte Arzneimittel
Ciclosporin
Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die Rosuvastatin AUC Werte im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten. Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Nicht empfohlene Kombinationen
Proteasehemmer
Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Inhibitoren der Transportproteine
Rosuvastatin ist ein Substrat für bestimmte Transportproteine, einschliesslich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm vorgesehen ist.
Gemfibrozil, Fenofibrat und andere Fibrate
Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften / Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimib mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1.5fache bzw. ca. 1.7fache.
Systemische Fusidinsäurepräparate
Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin, mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit Rosuvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
Die Behandlung mit Rosuvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Andere Wechselwirkungen
Antazida
Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin verabreichte.
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Cytochrom P450-Enzyme
In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
Ticagrelor
Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin in einigen Fällen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.
Vitamin-K-Antagonisten
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken.
Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über Interaktionen bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimib Rosuvastatin axapharm und einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die INR engmaschig bestimmt und überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)
Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinylestradiol- und Norgestrel-AUC.
Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten, und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend bei Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.
Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).
Colestyramin
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin axapharm sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
Statine
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
Andere Arzneimittel
Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Digoxin zu erwarten.
Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oder Midazolam i.v.. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Interaktionen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):
Wenn die gleichzeitige Gabe von Ezetimib Rosuvastatin axapharm mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Rosuvastatin angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.
Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2-fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin mit Ciclosporin (7.1-facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3.1facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1.9facher Anstieg).
Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.
Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach absteigender Effekt-Grössenordnung) laut publizierten klinischen Studien

Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.
Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.
Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.
AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0.3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg//Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Ezetimib Rosuvastatin axapharm ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (Präklinik). Falls eine Patientin während der Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin axapharm schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
Stillzeit
Das Stillen ist während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin axapharm kontraindiziert. Begrenzte Daten aus publizierten Berichten weisen darauf hin, dass Rosuvastatin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling. Es liegen keine Daten zu den Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung vor.
Fertilität
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rosuvastatin und/oder Ezetimib können einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.
Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N = 2396) oder in Kombination mit einem Statin (N = 11'308) oder mit Fenofibrat (N = 185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden, dass Ezetimib im Allgemeinen gut vertragen wurde. Bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13.9% bzw. 15.5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2.3% für Ezetimib bzw. 2.1% für Placebo.
Gemäss verfügbaren Daten haben 1200 Patienten die Kombination Rosuvastatin und Ezetimib in klinischen Studien eingenommen. Wie in der veröffentlichten Literatur berichtet, sind die häufigsten mit der Kombinationsbehandlung mit Rosuvastatin-Ezetimib in Verbindung stehenden unerwünschten Ereignisse bei hypercholesterinämischen Patienten erhöhte hepatische Transaminasen, gastrointestinale Probleme und Muskelschmerz. Dies sind bekannte Nebenwirkungen der Wirkstoffe. Allerdings kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«Häufig» (≥1/100, <1/10);
«Gelegentlich» (≥1/1000, <1/100);
«Selten» (≥1/10'000, <1/1000);
«Sehr selten» (<1/10'000);
«Nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab schätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.
Allergien (1.7% Ezetimib vs. 0.8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2.8% vs. 2.3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitmangel.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Parästhesie.
Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.
Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Myasthenia gravis, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: okuläre Myasthenie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophagale Refluxkrankheit.
Selten: Pankreatitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Konstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: erhöhte Lebertransaminasen.
Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.
Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.
Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.
Häufigkeit nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARS), einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme, lichenoides Arzneimittelexanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
Selten: Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse.
Häufigkeit nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie, Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.
Bei allen Dosen wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.
Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle war geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Hämaturie.
Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: peripheres Ödem, Brustschmerzen, Schmerzen.
Untersuchungen
Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
Gelegentlich: erhöhte Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
Häufigkeit nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.
Andere Wirkungen
Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Rosuvastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.
Laborwerte
In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0.3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1.3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0.4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Rosuvastatin. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.
In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimib bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BA06
Wirkungsmechanismus
Rosuvastatin
Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.
Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.
Ezetimib
Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von den anderen Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher (Harze), Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimib am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
Pharmakodynamik
Rosuvastatin
Siehe unter «Wirkungsmechanismus».
Ezetimib
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimib auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimib hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
Klinische Wirksamkeit
Rosuvastatin
Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (siehe Tabellen 2 und 3).
Im Weiteren senkt Rosuvastatin die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.
Ein therapeutischer Effekt von Rosuvastatin wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90% der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.
Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Rosuvastatin erhielten, bestätigt worden.
Gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ezetimib
Klinische Wirksamkeit
Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimib (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n = 440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5.7 % (Unterschied zwischen den Gruppen von 15.2 %, p <0.001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimib plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12.3 % Unterschied, p <0.001), und Ezetimib plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17.5 % Unterschied, p <0.001).

Pharmakokinetik

Absorption
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20 %. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
Ezetimib
Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet wurde.
Distribution
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Ezetimib
Ezetimib ist beim Menschen zu 99.7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.
Ezetimib
Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Elimination
Rosuvastatin
Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
Ezetimib
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-] Ezetimib an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimib
Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einer 1.2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Rosuvastatin: Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
Ezetimib: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Ethnie
Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
Ezetimib: Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Leberfunktionsstörungen
Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1.5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
Genetische Polymorphismen
Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1.7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2.4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.

Präklinische Daten

Rosuvastatin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Masse mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität durch reduzierte Wurfgrössen, vermindertes Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.
Ezetimib
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0.03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0.3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
Mutagenität
Ezetimib zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen.
Karzinogenität
In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimib nicht als kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.
Kombinationsstudien mit Ezetimib
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimib mit Statinen und von Ezetimib und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat.
Mutagenität
In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
Reproduktionstoxizität
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2.5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1.4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C, vor Feuchtigkeit und Licht geschützt, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69004 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 10/10 mg: 30 und 90. [B]
Filmtabletten zu 10/20 mg: 30 und 90. [B]

Zulassungsinhaberin

axapharm ag, 6340 Baar.

Stand der Information

Juni 2024.