Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pluvicto: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan 1000 MBq/ml zum Datum und zur Uhrzeit der Kalibrierung. Das 177Lutetium wird aus 176Ytterbium hergestellt und ist non-carrier-added.
Pluvicto CA: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan 1000 MBq/ml zum Datum und zur Uhrzeit der Kalibrierung. Das 177Lutetium wird aus 176Lutetium hergestellt und ist carrier-added. Das Präparat enthält die Verunreinigung 177mLutetium.
Hilfsstoffe
Essigsäure, Natriumacetat 0.41 mg/ml, Gentisinsäure, Natriumascorbat 50.0 mg/ml, Pentetinsäure, Wasser für Injektionszwecke
Jeder ml der Lösung enthält bis zu 7.1 mg (0.312 mmol) Natrium.
Spezifikationen
Radiochemische Reinheit: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan und (177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan-Isomer: ≥95.00%
Radiochemische Reinheit: Freies 177Lu + 177Lu-DTPA: ≤5.0%
Radiochemische Reinheit: 177Lu-PSMA-617-Fragmente: ≤5.0%
Radionuklid-Reinheit: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan: ≥99.9%

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Radiotherapeutikum
Pluvicto/Pluvicto CA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem prostataspezifischem Membranantigen (PSMA)-positivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die mittels Inhibition des Androgenrezeptor (AR)-Signalwegs und Taxan-basierter Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkung»).

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung im Spital bestimmt.
Pluvicto/Pluvicto CA darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind, sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.
Radiopharmazeutika, einschliesslich Pluvicto/Pluvicto CA, sollten von oder unter der Aufsicht von Gesundheitsdienstleistern verwendet werden, die durch eine spezielle Ausbildung und Erfahrung in der sicheren Verwendung und Handhabung von Radiopharmazeutika qualifiziert sind und deren Erfahrung und Ausbildung von der zuständigen staatlichen Behörde, die zur Lizenzierung der Verwendung von Radiopharmazeutika befugt ist, genehmigt wurden.
Die Vorsichtsmassnahmen der Strahlenschutzverordnung müssen eingehalten werden.
Auswahl der Patienten
Für die Auswahl PSMA-positiver mCRPC-Patienten ist eine PSMA-Bildgebung erforderlich.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis Pluvicto/Pluvicto CA beträgt 7400 MBq intravenös alle 6 Wochen (±1 Woche) für insgesamt bis zu 6 Dosen, oder bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Überwachung der Behandlung
Vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollten Labortests durchgeführt werden.
·Hämatologie (Hämoglobin, Anzahl der weissen Blutkörperchen, absolute Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl)
·Nierenfunktion (Kreatinin im Serum, berechnete Kreatinin-Clearance [CLcr])
·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Blutserumalbumin, Gesamtbilirubin im Blut)
Diese Untersuchungen müssen mindestens einmal innerhalb 3 Tage vor der Anwendung durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Untersuchungen 4 Wochen nach der letzten Anwendung von Pluvicto/Pluvicto CA sowie anschliessend alle 2 bis 4 Monate durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierung muss möglicherweise entsprechend den Testergebnissen angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die empfohlenen Dosisänderungen für Pluvicto/Pluvicto CA bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Behandlung schwerer oder nicht tolerierbarer unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Dosis (Verlängerung des Dosierungsintervalls um 4 Wochen von 6 auf bis zu 10 Wochen), eine Dosisreduzierung oder eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA erfordern.
Wenn eine Behandlungsverzögerung aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung länger als 4 Wochen andauert, muss die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA abgebrochen werden. Die Dosis von Pluvicto/Pluvicto CA kann einmalig um 20% reduziert werden; die Dosis sollte nicht erneut erhöht werden. Wenn bei einem Patienten weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, die eine zusätzliche Dosisreduktion erfordern würden, muss die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA abgebrochen werden.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für Pluvicto/Pluvicto CA bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Spezielle Dosierungsanweisung
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (Baseline CLcr 60 bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) bis mittlerer (CLcr 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörung empfohlen. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA wird bei Patienten mit schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium nicht empfohlen, da das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Pluvicto/Pluvicto CA nicht bei diesen Patienten untersucht wurden.
Ältere Patienten
Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pluvicto/Pluvicto CA bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Art der Anwendung
Hinweise zur Verabreichung
Die empfohlene Dosis Pluvicto/Pluvicto CA kann intravenös als Injektion mit einer Einwegspritze mit Spritzenschutz (mit oder ohne Spritzenpumpe), als Infusion nach der Schwerkraftmethode (mit oder ohne Infusionspumpe) oder als Infusion aus der Durchstechflasche (mit einer peristaltischen Infusionspumpe) verabreicht werden.
Eine reduzierte Dosis Pluvicto/Pluvicto CA sollte mit der Spritzenmethode (mit oder ohne Spritzenpumpe) oder als Infusion aus der Durchstechflasche (mit einer peristaltischen Infusionspumpe) verabreicht werden. Die Verwendung der Schwerkraftmethode zur Verabreichung einer reduzierten Dosis Pluvicto/Pluvicto CA wird nicht empfohlen, da dies zu einer Abgabe des falschen Volumens von Pluvicto/Pluvicto CA führen kann, wenn die Dosis vor der Verabreichung nicht angepasst wird.
Vor der Verabreichung ist der ausschliesslich für die Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA verwendete intravenöse Katheter mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung zu spülen, um die Durchgängigkeit sicherzustellen und das Exravasatrisiko zu minimieren. Fälle von Extravasat sollten gemäss den institutionellen Richtlinien behandelt werden.
Intravenöse Methoden der Verabreichung
Anweisungen für die Spritzenmethode (mit oder ohne Spritzenpumpe)
1.Nach dem Desinfizieren des Injektionsfläschchen-Stopfens ziehen Sie mit einer Einwegspritze mit Spritzenschutz und einer sterilen Einwegnadel ein angemessenes Volumen der Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung auf, um die gewünschte Radioaktivität abzugeben.
2.Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA an den Patienten durch langsamen intravenösen Druck mit einer Dauer von ungefähr 1 bis 10 Minuten (entweder mit einer Spritzenpumpe oder manuell ohne Spritzenpumpe) über einen mit 0.9%iger steriler Natriumchloridlösung vorgefüllten Venenkatheter, der ausschliesslich zur Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA an den Patienten verwendet wird.
3.Sobald die gewünschte Pluvicto-/Pluvicto CA-Dosis verabreicht wurde, führen Sie eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung durch den intravenösen Katheter an dem Patienten durch.
Anweisungen für die Schwerkraftmethode (mit oder ohne Infusionspumpe)
1.Führen Sie eine 2.5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Nadel) in das Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen ein und schliessen Sie sie über einen Katheter an 500 ml sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung an (die für den Transport der Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung während der Infusion verwendet wird). Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung im Injektionsfläschchen nicht berührt, und schliessen Sie die kurze Nadel nicht direkt an den Patienten an. Lassen Sie die Natriumchloridlösung nicht in das Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen fliessen, bevor die Pluvicto/Pluvicto CA-Infusion eingeleitet wird, und injizieren Sie die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung nicht direkt in die Natriumchloridlösung.
2.Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in das Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel den Boden des Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchens während der gesamten Infusion berührt und dort befestigt ist. Verbinden Sie die lange Nadel mit dem Patienten durch einen intravenösen Katheter, der mit 0.9%iger steriler Natriumchloridlösung vorgefüllt ist und ausschliesslich für die Pluvicto/Pluvicto CA-Infusion in den Patienten verwendet wird.
3.Verwenden Sie eine Klemme oder eine Infusionspumpe, um den Fluss der Natriumchloridlösung über die kurze Nadel in das Pluvicto-/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen zu regulieren (die Natriumchloridlösung, die über die kurze Nadel in das Injektionsfläschchen gelangt, wird die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung über den an die lange Nadel angeschlossenen intravenösen Katheter über eine Gesamtdauer von ungefähr 30 bis 40 Minuten aus dem Injektionsfläschchen zum Patienten übertragen).
4.Achten Sie während der Infusion darauf, dass der Füllstand der Lösung im Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen konstant bleibt.
5.Trennen Sie das Injektionsfläschchen von der langen Nadel und klemmen Sie die Natriumchloridlösung ab, sobald der Radioaktivitätswert mindestens fünf Minuten lang stabil ist.
6.Im Anschluss an die Infusion wird dem Patienten eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung über den Venenkatheter verabreicht.
Anweisungen für die Infusionsmethode aus der Durchstechflasche (mit einer peristaltischen Infusionspumpe)
1.Führen Sie eine 2.5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in das Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen ein. Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel nicht mit der Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung im Injektionsfläschchen in Berührung kommt, und schliessen Sie die kurze Nadel nicht direkt an den Patienten oder die peristaltische Infusionspumpe an.
2.Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in das Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchen ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel den Boden des Pluvicto/Pluvicto CA-Injektionsfläschchens während der gesamten Infusion berührt und dort befestigt ist. Schliessen Sie die lange Nadel und eine 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung über einen geeigneten Schlauch an einen 3-Wege-Hahn an.
3.Schliessen Sie den Ausgang des 3-Wege-Hahns an den Schlauch an, der an der Eingangsseite der peristaltischen Infusionspumpe installiert ist, und befolgen Sie dabei die Anweisungen des Pumpenherstellers.
4.Füllen Sie die Leitung vor, indem Sie den 3-Wege-Hahn öffnen und die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung durch den Schlauch pumpen, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.
5.Füllen Sie den intravenösen Katheter, der an den Patienten angeschlossen wird, vor, indem Sie den 3-Wege-Hahn für die 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung öffnen und die 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung pumpen, bis sie aus dem Ende des Katheterschlauchs austritt.
6.Schliessen Sie den vorgefüllten Venenkatheter an den Patienten an und stellen Sie den 3-Wege-Hahn so ein, dass sich die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung in einer Linie mit der peristaltischen Infusionspumpe befindet.
7.Infundieren Sie ein angemessenes Pluvicto/Pluvicto CA-Lösungsvolumen mit einer Geschwindigkeit von ca. 25 ml/h, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
8.Wenn die gewünschte Pluvicto/Pluvicto CA-Radioaktivität abgegeben wurde, stoppen Sie die peristaltische Infusionspumpe und ändern Sie dann die Position des 3-Wege-Hahns, sodass sich die peristaltische Infusionspumpe mit der 0.9%igen sterilen Natriumchloridlösung in einer Linie befindet. Starten Sie die peristaltische Infusionspumpe wieder und infundieren Sie dem Patienten eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung durch den Venenkatheter.
Strahlenexposition
Die Dosimetrie von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wurde bei 29 Patienten in der Phase-III-Substudie VISION erhoben, um die Strahlendosimetrie des gesamten Körpers und der Organe zu berechnen. Der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) der geschätzten absorbierten Strahlungsdosen für verschiedene Organe bei erwachsenen Patienten, die Pluvicto/Pluvicto CA erhalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Organe mit den höchsten absorbierten Strahlungsdosen sind die Tränendrüsen und die Speicheldrüsen.
Die maximale Eindringtiefe von Lutetium-177 in Gewebe beträgt etwa 2 mm und die mittlere Eindringtiefe 0.67 mm.
Tabelle 2: Geschätzte absorbierte Strahlungsdosen für Pluvicto in der VISION-Teilstudie

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiken durch die Strahlenexposition
Pluvicto/Pluvicto CA trägt zur langfristigen kumulativen Strahlenbelastung des Patienten bei. Die langfristige kumulierte Strahlenbelastung kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
Die Strahlenexposition von Patienten, medizinischem Personal und Haushaltskontakten sollte während und nach der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA auf ein Mindestmass beschränkt werden, und zwar im Einklang mit der guten Strahlenschutzpraxis der Einrichtung, den Verfahren für die Patientenverwaltung und den Anweisungen für den Patienten für den Nachfolge-Strahlenschutz zu Hause.
Die Patienten sollten dazu angehalten werden, möglichst viel zu trinken und die Blase so oft wie möglich zu entleeren, um die Strahlung auf die Blase zu reduzieren, insbesondere nach hohen Aktivitäten, z.B. Radionuklidtherapie mit Pluvicto/Pluvicto CA.
Bevor der Patient entlassen wird, sollte der Nuklearmediziner oder die medizinische Fachkraft die vom Patienten zu befolgenden Strahlenschutzmassnahmen erläutern, um die Strahlenbelastung für andere im Einklang mit den nationalen, lokalen und institutionellen Verfahren und Vorschriften zu minimieren.
Myelosuppression
In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression einschliesslich tödlicher Verläufe häufiger bei Patienten auf, die zusätzlich zur besten Standardtherapie (BSoC) mit Pluvicto/Pluvicto CA behandelt wurden, als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Hämatologische Labortests, einschliesslich Hämoglobin, Anzahl der weissen Blutkörperchen, absolute Neutrophilenzahl und Thrombozytenzahl, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA durchgeführt werden. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte vorübergehend unterbrochen, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden und die Patienten sollten je nach Schweregrad der Myelosuppression klinisch betreut werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierentoxizität
In der VISION-Studie traten Nierentoxizitäten häufiger bei Patienten auf, die Pluvicto/Pluvicto CA und zusätzlich BSoC erhielten, als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie vor und nach der Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA gut hydriert sind und häufig urinieren. Nierenfunktionstests, einschliesslich Kreatinin im Serum und berechneter CLcr, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA durchgeführt werden. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte vorübergehend unterbrochen werden, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach Schweregrad der Nierentoxizität (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es ist zu erwarten, dass die Exposition (AUC) von Pluvicto mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung zunimmt (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Bevölkerungsgruppen»). Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung kann ein höheres Risiko für Toxizität bestehen. Die Nierenfunktion und unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollten bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung häufig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 88.75 mg (3.9 mmol) Natrium pro Injektionsfläschchen, entsprechend 4.4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wird nicht erwartet, dass Lutetium (177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hat. Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt.
In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen
CYP450-Enzyme
Vipivotid-Tetraxetan ist kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymen. Es induziert nicht Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2B6 oder 3A4 und hemmt nicht Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5 in vitro.
Transporter
Vipivotid-Tetraxetan ist kein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 und ist kein Inhibitor von BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2 in vitro.

Schwangerschaft, Stillzeit

Pluvicto/Pluvicto CA ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.
Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer
Aufgrund des Wirkmechanismus wird männlichen Patienten geraten, während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA und für 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden.
Schwangerschaft
Es wurden keine Tierstudien mit Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan durchgeführt. Alle Radiopharmazeutika, darunter auch Pluvicto/Pluvicto CA, haben jedoch das Potenzial, fötale Schäden zu verursachen.
Stillzeit
Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan in der menschlichen Milch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion.
Fertilität
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan auf die Fruchtbarkeit zu ermitteln. Die empfohlene kumulative Dosis von 44400 MBq Pluvicto/Pluvicto CA führt zu einer Strahlen-Energiedosis für die Hoden, die in einem Bereich liegt, in dem Pluvicto/Pluvicto CA Unfruchtbarkeit verursachen kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Pluvicto wurde in der Phase-III-Studie VISION bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC untersucht. Von den 831 Patienten, die randomisiert wurden, erhielten 734 Patienten mindestens eine Dosis der randomisierten Behandlung. Die Patienten erhielten mindestens eine Dosis von entweder Pluvicto 7400 MBq, die alle 6 bis 10 Wochen verabreicht wurde, plus BSoC (N = 529) oder BSoC allein (N = 205).
Bei den Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl der erhaltenen Pluvicto Dosen 5 (Spanne: 1 bis 6), wobei 67.7% der Patienten, mindestens 4 Dosen Pluvicto und 46.5% der Patienten, insgesamt 6 Dosen Pluvicto erhalten haben. Die mediane kumulative Pluvicto Dosis betrug 37500 MBq (Spanne: 7000 bis 48300). Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug 7.8 Monate (Spanne: 0.3 bis 24.9) bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, und 2.1 Monate (Spanne: 0.0 bis 26.0) für Patienten, die nur BSoC erhielten.
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%), die bei Patienten, die BSoC plus Pluvicto erhielten, häufiger auftraten als bei Patienten, die nur BSoC erhielten, gehören: Ermüdung (43.1%), Mundtrockenheit (39.3%), Übelkeit (35.3%), Anämie (31.8%), Appetitlosigkeit (21.2%) und Verstopfung (20.2%). Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3 bis 4 (≥5%), die bei Patienten, die BSoC plus Pluvicto erhielten häufiger auftraten als bei Patienten, die nur BSoC erhielten, gehören: Anämie (12.9%), Thrombozytopenie (7.9%), Lymphopenie (7.8%) und Müdigkeit (5.9%).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten, die Pluvicto und BSoC erhielten, häufiger auftraten als bei Patienten, die nur BSoC erhielten, in VISIONa

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Myelosuppression
In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression häufiger bei Patienten auf, die Pluvicto plus BSoC erhielten, als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (alle Grade/Grad ≥3): Anämie (31.8%/12.9%) versus (13.2%/4.9%); Thrombozytopenie (17.2%/7.9%) versus (4.4%/1.0%); Leukopenie (12.5%/2.5%) versus (2.0%/0.5%); Lymphopenie (14.2%/7.8%) versus (3.9%/0.5%); Neutropenie (8.5%/3.4%) gegenüber (1.5%/0.5%); Panzytopenie (1.5%/1.1%) gegenüber (0%/0%), einschliesslich zweier tödlicher Fälle von Panzytopenie bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten; und Bizytopenie (0.2%/0.2%) gegenüber (0%/0%).
Zu den unerwünschten Wirkungen der Myelosuppression, die bei ≥0.5% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, gehören: Anämie (2.8%), Thrombozytopenie (2.8%), Leukopenie (1.3%), Neutropenie (0.8%) und Panzytopenie (0.6%). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen zur Myelosuppression, die bei ≥0.5% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu Dosisunterbrechungen /Dosisreduktionen führten: Anämie (5.1%/1.3%), Thrombozytopenie (3.6%/1.9%), Leukopenie (1.5%/0.6%) und Neutropenie (0.8%/0.6%).
Nierentoxizität
In der VISION-Studie traten Nierentoxizitäten bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (alle Grade/Grade 3 bis 4): Erhöhung des Blutkreatinins (5.3%/0.2%) gegenüber (2.4%/0.5%); akute Nierenschädigung (3.6%/3.0%) gegenüber (3.9%/2.4%); Nierenversagen (0.2%/0%) gegenüber (0%/0%); und Erhöhung des Blutharnstoffs (0.2%/0%) gegenüber (0%/0%).
Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0.2% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, die zum dauerhaften Absetzen führten, gehörten: Blutkreatinin erhöht (0.2%). Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0.2% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu Dosisunterbrechungen/Dosisreduzierungen führten, gehören: Erhöhung des Blutkreatinins (0.2%/0.4%) und akute Nierenschädigung (0.2%/0%).
Kardiale Elektrophysiologie
Die Fähigkeit von Pluvicto, das QTc-Intervall bei der empfohlenen Dosis zu verlängern, wurde bei 30 Patienten in der Phase-III-Teilstudie VISION untersucht. Pluvicto verursachte im Mittel keine grossen (>20 msec) Verlängerungen des QT/QTc-Intervalls. Potentielle Effekte bei supratherapeutischen Dosen wurden nicht untersucht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Verabreichung einer Strahlenüberdosis mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte die Strahlen-Energiedosis für den Patienten nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie erhöhte Flüssigkeitszufuhr erhöht wird. Es könnte hilfreich sein, die effektive Strahlendosis zu schätzen, die angewendet wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V10XX05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere therapeutische Radiopharmazeutika
Physikalische Eigenschaften
Lutetium-177 zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium-177 und emittiert hauptsächlich β--Strahlung mit einer maximalen Energie von 0.498 MeV (79%) und Photonenstrahlung (γ) von 0.208 MeV (11%) und 0.113 MeV (6.4%).
Die wichtigsten Strahlungen von Lutetium-177 sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Lutetium-177 Hauptstrahlungsarten

Tabelle 5 gibt einen Überblick über die radioaktiven Zerfallseigenschaften von Lutetium-177.
Tabelle 5: Physikalische Zerfallstabelle: Lutetium-177 Physikalische Halbwertszeit = 6.647 Tage

Wirkungsmechanismus
Der aktive Teil von Pluvicto/Pluvicto CA ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem zielgerichteten Teil verbunden ist, der mit hoher Affinität an PSMA bindet, ein Transmembranprotein, das bei Prostatakrebs, einschliesslich mCRPC, stark exprimiert wird. Nach der Bindung von Pluvicto/Pluvicto CA an PSMA-exprimierende Krebszellen gibt die Beta-Minus-Emission von Lutetium-177 therapeutische Strahlung an die Zielzelle sowie an umliegende Zellen ab und führt zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.
Pharmakodynamik
Es liegen keine Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan Beziehungen zwischen Exposition und Wirksamkeit und den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Es liegen nur begrenzte Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetra Beziehungen zwischen Exposition und Sicherheit sowie über den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Unmarkiertes Vipivotid-Tetraxetan weist keine pharmakodynamische Aktivität auf.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC wurde in VISION, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie nachgewiesen. Achthunderteinunddreissig (N = 831) Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für 4 bis 6 Dosen plus BSoC (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden erneut auf Nachweise für ein Ansprechen, Anzeichen einer Restkrankheit und Verträglichkeit untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu 2 weitere Dosen erhalten.
In Frage kamen Patienten mit PSMA-positivem mCRPC, einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2, mindestens einer metastatischen Läsion in der Computertomographie (CT), der Magnetresonanztomographie (MRT) oder der Knochenszintigraphie sowie einer ausreichenden Nieren-, Leber- und Hämatologiefunktion. Die progrediente Erkrankung wurde entweder anhand des Serum-PSA-Wertes oder anhand des Fortschreitens der Weichteil- oder Knochenerkrankung ermittelt. Geeignete Patienten mussten ausserdem mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer, wie Abirateronacetat oder Enzalutamid, und 1 oder 2 vorherige Chemotherapien auf Taxanbasis erhalten haben (wobei eine Therapie als mindestens 2 Zyklen eines Taxans definiert war). Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression waren nicht für die Studie zugelassen. Die Patienten unterzogen sich einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-Positronenemissionstomographie (PET), um die PSMA-Expression in Läsionen zu bewerten, die nach zentralen Lesekriterien definiert wurden. Die in Frage kommenden Patienten mussten mindestens eine PSMA-positive Läsion aufweisen, die durch diesen Scan identifiziert wurde, und keine im CT/MRT messbaren Läsionen, die im PET-Scan keine oder nur eine geringe Aufnahme von Gallium (68Ga) Gozetotid aufwiesen.
Nach dem Ermessen des Arztes verabreichte BSoC umfassten: unterstützende Massnahmen wie Schmerzmittel, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs; auf Knochen ausgerichtete Wirkstoffe; androgenreduzierende Wirkstoffe; AR-Signalweg-Hemmer.
Die alternativen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das röntgenologische progressionsfreie Überleben (rPFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäss den Kriterien der PCWG3. Weiterer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) nach BICR gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Die demografischen Merkmale und der Ausgangszustand der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86.8% Weisse; 6.6% Schwarze oder Afroamerikaner; 2.4% Asiaten; 92.4% hatten ECOG PS0-1; 7.6% hatten ECOG PS2. Die Randomisierung wurde nach der Laktase-Dehydrogenase (LDH), dem Vorhandensein von Lebermetastasen, dem ECOG-PS-Score und der Einnahme eines AR-Signalweg-Hemmers als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten alle Patienten (100.0%) mindestens eine vorherige Chemotherapie auf Taxanbasis erhalten und 41.2% der Patienten hatten zwei erhalten. Anhand der vorliegenden Daten kann keine Aussage zur Wirksamkeit von Pluvicto im Vergleich zu einer Taxan-Re-Exposition gemacht werden bei Patienten, welche bislang nur eine Taxan-haltige Chemotherapie erhalten hatten und für eine Chemotherapie in Frage gekommen wären, da Chemotherapie nicht Bestandteil des Vergleichsarm war. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 51.3% der Patienten bereits einen AR-Signalweg-Hemmer erhalten, 41.0% der Patienten hatten 2 und 7.7% der Patienten 3 oder mehr erhalten. Während des randomisierten Behandlungszeitraums erhielten 52.6% der Patienten in der Gruppe Pluvicto plus BSoC und 67.8% der Patienten in der Gruppe mit BSoC allein mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von VISION sind in Tabelle 6 dargestellt. Die endgültigen Analysen von OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden nach dem Auftreten von 530 Todesfällen bzw. 347 Ereignissen durchgeführt. Die Interpretation des Ausmasses des rPFS-Effekts war aufgrund eines hohen Grades an Zensierungen durch frühzeitigen Studienabbruch in der Kontrollgruppe eingeschränkt.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in VISION

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wurde bei 30 Patienten in der Phase-III-Teilstudie VISION charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wird, sofern nicht anders angegeben, als geometrisches Mittel (geometrischer mittlerer Variationskoeffizient) angegeben.
Absorption
Pluvicto/Pluvicto CA wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.
Die Blutexposition (Fläche unter der Kurve [AUCinf]) für Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 52.3 ng·h/ml (31.4%) und die maximale Blutkonzentration (Cmax) beträgt 6.58 ng/ml (43.5%) bei der empfohlenen Dosis.
Distribution
Das Verteilungsvolumen für Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 123 l (78.1%).
Unmarkiertes Vipivotid-Tetraxetan und nicht-radioaktives Lutetium(175Lu)-Vipivotid-Tetraxetan sind jeweils zu 60 bis 70% an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Organaufnahme
Die Biodistribution von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan zeigt eine primäre Aufnahme in Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Nieren, Harnblasenwand, Leber, Dünndarm und Dickdarm (linker und rechter Dickdarm).
Metabolismus
Der Metabolismus von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beim Menschen wurde nicht systematisch untersucht. Basierend auf den verfügbaren Erkenntnissen wurde vorwiegend unverstoffwechseltes Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan im Urin ausgeschieden und die über die Nieren ausgeschiedenen Metaboliten kommen nur in geringen Mengen im systemischen Kreislauf vor.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 41,6 Stunden (68.8 %) und die Clearance (CL) 2.04 l/h (31.5%).
Lutetium (177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition (AUC) von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan stieg mit abnehmender Kreatininclearance (CLcr). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Pluvicto/Pluvicto CA wurden nicht bei Patienten mit schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Pluvicto wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere Patienten
Von den 529 Patienten, die in der VISION-Studie mindestens eine Dosis Pluvicto plus BSoC erhielten, waren 387 Patienten (73%) 65 Jahre oder älter und 143 Patienten (27%) 75 Jahre oder älter.
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan für die folgenden Kovariaten festgestellt, die bei 30 Patienten in der Phase-III-Substudie VISION untersucht wurden: Alter (Median: 67 Jahre; Spanne: 52 bis 80 Jahre) und Körpergewicht (Median: 88.8 kg; Spanne: 63.8 bis 143.0 kg).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In Studien zur Sicherheitspharmakologie oder zur Toxizität bei einmaliger Verabreichung an Ratten und Minischweine, denen eine nicht radioaktive Formulierung verabreicht wurde, die unmarkiertes Vipivotid-Tetraxetan und Lutetium(175Lu)-Vipivotid-Tetraxetan enthält, sowie in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten, denen unmarkiertes Vipivotid-Tetraxetan verabreicht wurde, wurden keine toxikologischen Wirkungen beobachtet.
Kanzerogenität und Mutagenität
Studien zur Mutagenität und Langzeitkarzinogenität wurden mit Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan nicht durchgeführt; Strahlung ist jedoch ein Karzinogen und Mutagen.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Lutetium (177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Dieses Arzneimittel darf ab dem Datum und der Uhrzeit der Kalibrierung während höchstens 120 Stunden (5 Tage) gelagert werden.
Pluvicto/Pluvicto CA darf nach dem auf dem Etikett nach («EXP») angegebenen Verfallsdatum und Verfallszeit nicht mehr verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen (Bleiabschirmung).
Die Lagerung von Radiopharmaka muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften über radioaktive Produkte erfolgen.
Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz
Die Verwendung von radioaktiven Stoffen beim Menschen wird durch die Strahlenschutzverordnung geregelt. Für die Verwendung radioaktiver Stoffe ist eine vorgängig eingeholte Umgangsbewilligung des Bundesamtes für Gesundheit erforderlich.
Radiopharmazeutika dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
Pluvicto/Pluvicto CA ist ein Radiopharmazeutikum und sollte mit geeigneten Sicherheitsmassnahmen gehandhabt werden, um die Strahlenbelastung zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beim Umgang mit Pluvicto/Pluvicto CA sollten wasserdichte Handschuhe und ein wirksamer Strahlenschutz verwendet werden.
Bei der Handhabung oder Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA sollten aseptische Techniken und eine Strahlenabschirmung angewandt werden, ggf. unter Verwendung einer Zange, um die Strahlenbelastung zu minimieren.
Das Injektionsfläschchen sollte vor der Verabreichung hinter einer Abschirmung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Das Injektionsfläschchen sollte entsorgt werden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Handhabung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des Behältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.
Pluvicto/Pluvicto CA ist eine gebrauchsfertige Lösung für den einmaligen Gebrauch. Die Pluvicto/Pluvicto CA-Lösung sollte nicht direkt in eine andere intravenöse Lösung injiziert werden.
Die an den Patienten abgegebene Menge an Radioaktivität sollte vor und nach der Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA mit einem entsprechend kalibrierten Aktivitätsmessgerät bestätigt werden.
Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten zu einer relativ hohen Strahlendosis. Die Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA kann zu einer bedeutenden Belastung für die Umgebung führen.
Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig von der verabreichten Radioaktivität. Für die von den Patienten ausgeschiedene Radioaktivität müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu vermeiden.
Abfallbeseitigung
Radioaktive nicht verwendete Produkte oder Abfallmaterialien dürfen nur in Übereinstimmung mit geltenden Schweizer Strahlenschutz Regelungen entsorgt werden.
Pluvicto
Lutetium-177 für Pluvicto wird unter Verwendung des stabilen Isotops Ytterbium-176 («non-carrier added») hergestellt.
Pluvicto CA
Lutetium-177 für Pluvicto CA wird unter Verwendung des stabilen Isotops Lutetium-176 («carrier added») hergestellt und erfordert aufgrund des Vorhandenseins von metastabilem Lutetium-177 (177mLu) besondere Aufmerksamkeit bei der Abfallentsorgung.

Zulassungsnummer

68684, 69027 (Swissmedic)

Packungen

Klares, farbloses Typ-I-Glasfläschchen, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummipropfen und einer Aluminiumkapsel.
Jedes Durchstechfläschchen enthält ein Lösungsvolumen im Bereich von 7.5 ml bis 12.5 ml, entsprechend einer Radioaktivität von 7400 MBq ±10% am Tag und zum Zeitpunkt der Verabreichung.
Das Injektionsfläschchen ist zur Abschirmung von einem Bleibehältnis umschlossen. [A]

Zulassungsinhaberin

Advanced Accelerator Applications International SA, 1204 Genf

Stand der Information

September 2022