Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J07BN01
Wirkungsmechanismus
Die nukleosidmodifizierte messenger RNA in diesem Impfstoff ist in Lipid-Nanopartikel verpackt, welche die Aufnahme der nicht replizierenden RNA in Wirtszellen gestatten, und regelt so die transiente Expression des SARS-CoV-2-S-Antigens. Die mRNA kodiert für membranverankertes Spike-(S)-Antigen in voller Länge mit zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolinen fixiert das S-Antigen in einer antigenisch bevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl die Produktion neutralisierender Antikörper als auch eine zelluläre Immunantwort gegen das S-Antigen aus und könnte auf diese Weise zu einem Schutz vor COVID-19 beitragen.
Pharmakodynamik
Keine weiteren Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit
Comirnaty Original/Omicron BA.1
Relative Wirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmenden im Alter über 55 Jahre – nach einer Auffrischimpfung (2. Boosterdosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.1 (4. Dosis)
In einer Interimsanalyse einer Untergruppe aus Studie 4 (Unterstudie E) erhielten 610 Erwachsene im Alter über 55 Jahre, die eine Impfserie mit 3 Dosen Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) abgeschlossen hatten, 1 der folgenden Impfstoffe als Auffrischimpfung (vierte Dosis): Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) oder Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm). Geometrisches Mittelwertverhältnis (GMR) und Seroresponse-Raten wurden 1 Monat nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm) bis zum Stichtag 16. Mai 2022 beurteilt. Dies entspricht einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1.7 Monaten nach der Auffrischimpfung (Boosterdosis). Die Auffrischimpfung (Boosterdosis) mit Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm) wurde 4.7 bis 11.5 Monate (Median 6.3 Monate) nach der dritten Dosis verabreicht.
Primäres Ziel der Analyse war die Beurteilung der Überlegenheit in Bezug auf die Höhe des Titers neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2-Variante Omicron BA.1 und der Nichtunterlegenheit in Bezug auf die Seroresponse-Rate der durch eine Dosis Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm) ausgelösten Immunreaktion gegen Omicron im Vergleich zur Reaktion auf eine Dosis Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis), die als vierte Dosis bei bereits mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) geimpften Teilnehmenden im Alter von über 55 Jahren verabreicht wurde.
Die Überlegenheit der Titer neutralisierenden Antikörper gegen SARS-CoV-2-Variante Omicron BA.1 von Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm) gegenüber Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) wurde bestätigt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die GMR bei >1 (aber <1.5) lag.
Tabelle 1: Unterstudie E – Geometrisches Mittelwertverhältnis (GMR) neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2-Variante Omicron BA.1 für Vergleiche zwischen Impfgruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 4 – erweiterte Kohorte – Untergruppe für die Immunogenität – Teilnehmende im Alter über 55 Jahre – Population mit auswertbarer Immunogenität
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Test
|
Impfgruppe
(wie randomisiert)
|
Zeitpunkt der Probenahmea
|
Nb
|
GMT
(95%-KIc)
|
GMR
(95%-KId)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisationstest – Omicron BA.1 – NT50 (Titer)
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Comirnaty
(Original, 30 Mikrogramm)
|
1 Monat
|
163
|
455.8
(365.9, 567.6)
|
| |
Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm)
|
1 Monat
|
178
|
711.0
(588.3, 859.2)
|
1.56
(1.17, 2.08)
| |
Abkürzungen: GMR = geometrisches Mittelwertverhältnis (geometric mean ratio), GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV 2 = Schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2.
Hinweis: Untergruppe für die Immunogenität = Zufallsstichprobe mit 230 aus der erweiterten Kohorte ausgewählten Teilnehmenden pro Impfstoffgruppe.
Hinweis: Teilnehmende ohne serologischen oder virologischen Nachweis (vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach der Studienimpfung) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei der Studienimpfung und bei den Terminen 1 Monat nach der Studienimpfung, negativer NAAT [Nasenabstrich] beim Termin zur Studienimpfung und bei allfälligen ausserplanmässigen Besuchen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach der Studienimpfung) und ohne COVID-19 in der Anamnese wurden in die Analyse eingeschlossen.
a. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
b. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zum angegebenen Probeentnahmezeitpunkt.
c. GMT und zweiseitige 95%-KI wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
d. GMR und zweiseitige 95%-KI wurden durch Potenzieren der mittleren Differenz der Logarithmen der Titer (Impfgruppe der jeweiligen Zeile - Comirnaty [30 Mikrogramm]) und des entsprechenden KI (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet.
|
Tabelle 2: Unterstudie E – Anzahl (%) der Teilnehmenden mit Erreichen einer Seroresponse gegen SARS-CoV-2-Variante Omicron BA.1 – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 4 – erweiterte Kohorte – Untergruppe für die Immunogenität – Teilnehmende im Alter über 55 Jahre – Population mit auswertbarer Immunogenität
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Test
|
Impfgruppe
(wie randomisiert)
|
Zeitpunkt der Probenahmea
|
Nb
|
nc (%)
(95%-KId)
|
Differenz
%e (95%-KIf)
| |
SARS-CoV-2-Neutralisationstest – Omicron BA.1 – NT50 (Titer)
|
Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm)
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1 Monat
|
149
|
85 (57.0)
(48.7, 65.1)
|
| |
Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15/15 Mikrogramm)
|
1 Monat
|
169
|
121 (71.6)
(64.2, 78.3)
|
14.6 (4.0, 24.9)
| |
Abkürzungen: LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV 2 = Schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2.
Hinweis: Untergruppe für die Immunogenität = Zufallsstichprobe mit 230 aus der erweiterten Kohorte ausgewählten Teilnehmenden pro Impfstoffgruppe.
Hinweis: Die Seroresponse wird definiert als ≥4-facher Titeranstieg im Vergleich zum Ausgangswert (vor der Studienimpfung). Falls der Ausgangswert unterhalb der LLOQ liegt, wird ein Postvakzinierungs-Messwert von ≥4 × LLOQ als Seroresponse gewertet.
Hinweis: Teilnehmende ohne serologischen oder virologischen Nachweis (vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach der Studienimpfung) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei der Studienimpfung und bei den Terminen 1 Monat nach der Studienimpfung, negativer NAAT [Nasenabstrich] beim Termin zur Studienimpfung und bei allfälligen ausserplanmässigen Besuchen vor der Blutprobenentnahme 1 Monat nach der Studienimpfung) und ohne COVID-19 in der Anamnese wurden in die Analyse eingeschlossen.
a. Im Prüfplan angegebene Zeitpunkte für die Blutprobenentnahme.
b. N = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test sowohl zum Zeitpunkt vor der Impfung als auch zum angegebenen Probeentnahmezeitpunkt. Dieser Wert ist der Nenner für die Prozentberechnung.
c. n = Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse 1 Monat nach der Impfung für den angegebenen Test.
d. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
e. Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz (Impfgruppe der jeweiligen Zeile - Comirnaty [30 Mikrogramm]).
f. Zweiseitiges KI, basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen, für die Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz.
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Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis)
Bei Studie 2 handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, placebokontrollierte, beobachterverblindete Phase-I/II/III-Studie zur Dosisfindung, zur Auswahl des Impfstoffkandidaten und zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab einem Alter von 12 Jahren. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter: 12 bis 15 Jahre, 16 bis 55 Jahre bzw. 56 Jahre und älter. Mindestens 40% der Teilnehmenden befanden sich im Stratum ≥56 Jahre. Aus der Studie ausgeschlossen waren immungeschwächte Personen und Personen mit früherer klinischer oder mikrobiologischer COVID-19-Diagnose. Personen mit vorbestehender stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, für die in den 6 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine erhebliche Therapieumstellung oder Hospitalisierung aufgrund einer Krankheitsverschlechterung erforderlich war, wurden ebenso eingeschlossen wie Personen mit bekannter stabiler Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab 16 Jahren
Für den Phase-II/III-Studienabschnitt der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten, wurden etwa 44'000 Teilnehmende zu gleichen Teilen randomisiert und sollten 2 Dosen Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) oder Placebo erhalten. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten Teilnehmende, die ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfung erhielten. Die Mehrheit (93.1%) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1. Eine Nachbeobachtung der Teilnehmenden über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten nach Dosis 2 ist geplant, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die Teilnehmenden, um entweder Placebo oder Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) zu erhalten, ein Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-Impfstoffs einhalten. In der klinischen Studie war es Teilnehmern innerhalb 60 Tagen vor Anmeldung und bis zum Abschluss der Studie nicht gestattet Blut-/Plasmaprodukte oder Immunglobuline zu erhalten.
Die Studienpopulation für die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts für Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) umfasste 36'621 Teilnehmende ab einem Alter von 12 Jahren (18'242 in der Comirnaty-Gruppe (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) und 18'379 in der Placebo-Gruppe), bei denen bis 7 Tage nach Erhalt der zweiten Dosis keine vorbestehende Infektion mit SARS-CoV-2 nachgewiesen wurde.
Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) wurden die Teilnehmenden für insgesamt 2'214 Personenjahre in der Comirnaty-Gruppe (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) und für insgesamt 2'222 Personenjahre in der Placebo-Gruppe auf symptomatisches COVID-19 untersucht.
Es wurden keine bedeutsamen klinischen Unterschiede in Bezug auf die Gesamtwirksamkeit der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) bei Teilnehmenden mit Risiko eines schweren Verlaufs von COVID-19 festgestellt, einschliesslich Teilnehmenden mit mindestens 1 Begleiterkrankung, die das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 erhöht (z.B. Asthma, Körpermasseindex [Body Mass Index, BMI] ≥30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Hypertonie).
Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Wirksamkeit von Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2, nach Altersuntergruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)
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Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
| |
Untergruppe
|
Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis)
Na = 18'198
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Placebo
Na = 18'325
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc (n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs
% (95%-KI)e
| |
Alle Teilnehmenden
|
8
2.214 (17'411)
|
162
2.222 (17'511)
|
95.0 (90.0; 97.9)
| |
16 bis 64 Jahre
|
7
1.706 (13'549)
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143
1.710 (13'618)
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95.1 (89.6; 98.1)
| |
65 Jahre und älter
|
1
0.508 (3'848)
|
19
0.511 (3'880)
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94.7 (66.7; 99.9)
| |
65 bis 74 Jahre
|
1
0.406 (3'074)
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14
0.406 (3'095)
|
92.9 (53.1; 99.8)
| |
75 Jahre und älter
|
0
0.102 (774)
|
5
0.106 (785)
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100.0 (-13.1, 100.0)
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Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (*Falldefinition: [mindestens 1 Symptom der Folgenden:] Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.)
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen (vor Ablauf von 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology; Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2), und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet. KI nicht für Multiplizität adjustiert.
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Die Wirksamkeit der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) in der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94.6% (95%-Konfidenzintervall von 89.6 % bis 97.6 %) bei Teilnehmenden ab 16 Jahren mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter, Hautfarben und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmende mit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf assoziiert sind.
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) wurden mit zusätzlichen bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung bis zum 13. März 2021 auftraten. Dies entsprach einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 6 Monaten nach Dosis 2 für Teilnehmende in der Wirksamkeitspopulation.
Die aktualisierten Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeit von Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2, nach Altersuntergruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage) während des placebokontrollierten Nachbeobachtungszeitraums
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Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*
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Untergruppe
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Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis)
Na=20'998
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Placebo
Na=21'096
Fälle
n1b
Beobachtungszeitc(n2d)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIe)
| |
Alle Teilnehmendenf
|
77
6.247 (20'712)
|
850
6.003 (20'713)
|
91.3
(89.0, 93.2)
| |
16 bis 64 Jahre
|
70
4.859 (15'519)
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710
4.654 (15'515)
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90.6
(87.9, 92.7)
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65 Jahre und älter
|
7
1.233 (4'192)
|
124
1.202 (4'226)
|
94.5
(88.3, 97.8)
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65 bis 74 Jahre
|
6
0.994 (3'350)
|
98
0.966 (3'379)
|
94.1
(86.6, 97.9)
| |
75 Jahre und älter
|
1
0.239 (842)
|
26
0.237 (847)
|
96.2
(76.9, 99.9)
| |
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology; Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2) und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
f. Einschliesslich bestätigter Fälle bei Teilnehmenden im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der COVID-19-mRNA-Impfstoff-Gruppe, 16 in der Placebo-Gruppe.
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Wirksamkeit gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte unterstützten den Nutzen der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) hinsichtlich der Prävention von COVID-19 mit schwerem Verlauf.
Ab dem 13. März 2021 wird die Wirksamkeit der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf nur für Teilnehmende mit oder ohne früherer SARS-CoV-2-Infektion dargestellt (Tabelle 5), da die COVID-19-Fallzahlen sowohl in der Comirnaty- als auch in der Placebo-Gruppe bei Teilnehmenden ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion dieselben waren wie bei Teilnehmenden mit oder ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion.
Tabelle 5: Wirksamkeit der Grundimmunisierung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf bei Teilnehmenden mit oder ohne frühere SARS-CoV-2-Infektion gemäss Definition der Food and Drug Administration (FDA)* oder der Centers for Disease Control and Prevention (CDC)† nach Dosis 1 oder ab 7 Tage nach Dosis 2 während der placebokontrollierten Nachbeobachtung
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Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf gemäss Definition der FDA
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Comirnaty
(Original, 30 Mikrogramm/Dosis)
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Placebo
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIc)
| |
Nach Dosis 1d
|
1
8.439e (22'505)
|
30
8.288e (22'435)
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96.7
(80.3, 99.9)
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7 Tage nach Dosis 2f
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1
6.522g (21'649)
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21
6.404g (21'730)
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95.3
(70.9, 99.9)
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Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 mit schwerem Verlauf gemäss Definition der CDC
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Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis)
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Placebo
Fälle
n1a
Beobachtungszeit (n2b)
|
Wirksamkeit des Impfstoffs %
(95%-KIc)
| |
Nach Dosis 1d
|
1
8.427e (22'473)
|
45
8.269e (22'394)
|
97.8
(87.2, 99.9)
| |
7 Tage nach Dosis 2f
|
0
6.514g (21'620)
|
32
6.391g (21'693)
|
100
(88.0, 100.0)
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Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (Symptome umfassten: Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen).
* Eine COVID-19-Erkrankung mit schwerem Verlauf ist laut FDA definiert als gesicherte COVID-19-Erkrankung und Vorliegen von mindestens 1 der folgenden Symptome:
·Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hindeuten (Atemfrequenz ≥30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung ≤93% bei Raumluft auf Meereshöhe oder Verhältnis des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks zur fraktionierten inspiratorischen Sauerstoffkonzentration <300 mm Hg);
·Respiratorische Insuffizienz (definiert als Erforderlichkeit von High-Flow-Sauerstoff, nichtinvasiver Beatmung, mechanischer Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung [ECMO]);
·Nachweis eines Schocks (systolischer Blutdruck <90 mm Hg, diastolischer Blutdruck <60 mm Hg oder erforderliche Verabreichung von Vasopressoren);
·Relevante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Dysfunktion;
·Einweisung auf eine Intensivstation;
·Tod.
† Eine COVID-19-Erkrankung mit schwerem Verlauf ist laut CDC definiert als gesicherte COVID-19-Erkrankung und Vorliegen von mindestens 1 der folgenden Symptome:
·Hospitalisierung;
·Einweisung auf die Intensivstation;
·Intubation oder mechanische Beatmung;
·Tod.
a. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
b. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
c. Das zweiseitige-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet.
d. Bewertung der Wirksamkeit anhand der für Dosis 1 verfügbaren Gesamtwirksamkeitspopulation (modifizierte Intention-to-treat-Population), einschliesslich aller randomisierten Teilnehmenden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention erhalten hatten.
e. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von Dosis 1 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
f. Bewertung der Wirksamkeit anhand der auswertbaren Wirksamkeitspopulation (7 Tage) einschliesslich aller geeigneten randomisierten Teilnehmenden, die alle Impfungen wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters erhalten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufweisen.
g. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
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Immunogenität bei Teilnehmenden ab 18 Jahren - nach Auffrischimpfung (Boosterdosis)
In Studie 2 zeigte sich in einer Analyse der SARS-CoV-2-NT50 eine Nichtunterlegenheit der Immunantworten einen Monat nach einer Auffrischimpfung mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) im Vergleich zu einen Monat nach der 2. Dosis bei Teilnehmenden ab einem Alter von 18 bis 55 Jahren, die bis zu einen Monat nach der Auffrischimpfung keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten, basierend auf vordefinierten Nichtunterlegenheitskriterien sowohl für das geometrische Mittelwertverhältnis [GMR] als auch für die Differenz der Seroresponse-Raten. Die Seroresponse bei einem Teilnehmenden wurde als Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1) des NT50 definiert.
Das GMR des SARS-CoV-2 NT50 einen Monat nach der Auffrischimpfung verglichen mit einem Monat nach Dosis 2 betrug 3.26 (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: 2.76 bis 3.86) und erfüllte somit das Nichtunterlegenheitskriterium für das GMR (untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >0.67 und Punktschätzung für das GMR ≥0.8).
Ein hoher Anteil der Teilnehmenden (99.5%) zeigte einen Monat nach Dosis 3 eine Seroresponse, im Vergleich zu 95.0% einen Monat nach Dosis 2. Der Unterschied zwischen dem Anteil der Teilnehmenden mit einer Seroresponse einen Monat nach der Auffrischdosis (Dosis 3) und dem Anteil mit einer Seroresponse einen Monat nach Dosis 2 (Dosis 3 minus Dosis 2) lag bei 4.5% (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: 1.0% bis 7.9%) und erfüllte somit das 10%-Nichtunterlegenheitskriterium (d.h. untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >-10%).
Tabelle 6: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwertverhältnisses für 50% neutralisierende Titer – Vergleich von 1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) zu 1 Monat nach Dosis 2 – Teilnehmende ohne Anzeichen einer Infektion bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)* – Population mit auswertbarer Immunogenität nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)±
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Test
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na
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Comirnaty
Probenahmezeitpunkt
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1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)
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1 Monat nach Dosis 2
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1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) - 1 Monat nach Dosis 2
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Ziel der Nichtunter-legenheit erreichtd
(J/N)
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GMTb
(95% KIb)
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GMTb
(95% KIb)
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GMRc
(97.5% KIc)
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SARS-CoV-2-Neutralisationstest - Referenzstamm - NT50 (Titer)e
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212
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2466.0
(2202.6, 2760.8)
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755.7
(663.1, 861.2)
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3.26
(2.76, 3.86)
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J
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Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GMR = geometrisches Mittelwertverhältnis (geometric mean ratio), GMT = geometrischer Mittelwert der Titer (geometric mean titre), LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2, J/N = ja/nein.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein serologischer oder virologischer Nachweis (bis zu 1 Monat nach Erhalt einer Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen) und bei denen ein NAAT (Nasenabstrich) bei jedem ausserplanmässigen Besuch bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) negativ ausfiel.
± Alle geeigneten Teilnehmenden, die 2 Dosen Comirnaty gemäss der ursprünglichen Randomisierung erhalten hatten, wobei Dosis 2 innerhalb des vordefinierten Zeitfensters (innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach Dosis 1) verabreicht wurde, eine Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty erhalten hatten, mindestens 1 gültiges und eindeutiges Immunogenitätsergebnis nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) aus einer Blutentnahme innerhalb eines angemessenen Zeitfensters (innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) hatten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufwiesen.
a. n = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen zu beiden Probenahmezeitpunkten innerhalb des angegebenen Fensters.
b. GMTs und zweiseitige 95%-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb der LLOQ wurden auf 0.5 × LLOQ gesetzt.
c. GMRs und zweiseitige 97.5% KIs wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen des Tests und den entsprechenden KIs (basierend auf der Student t-Verteilung) berechnet.
d. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-KI für die GMR >0.67 ist und die Punktschätzung der GMR ≥0.80 beträgt.
e. SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
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Tabelle 7: Differenz der Prozentsätze der Teilnehmenden mit Seroresponse – Vergleich von 1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) zu 1 Monat nach Dosis 2 – Phase 3 – Teilnehmende ohne Anzeichen einer Infektion bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)* – Population mit auswertbarer Immunogenität nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)±
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Test
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Na
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Comirnaty
Probenahmezeitpunkt
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Differenz
(1 Monat nach Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] - 1 Monat nach Dosis 2)
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Ziel der Nichtunter-legenheit erreichtf
(J/N)
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1 Monat nach Auffrischungsimpfung (Boosterdosis)
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1 Monat nach Dosis 2
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nb
% (95% KIc)
|
nb
% (95% KIc)
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%d
(97.5% KIe)
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SARS-CoV-2-Neutralisationstest - Referenzstamm - NT50 (Titer)g
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200
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199
99.5 (97.2, 100.0)
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190
95.0 (91.0, 97.6)
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4.5
(1.0, 7.9)
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J
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Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation), N-Bindung = SARS-CoV-2 Nukleoprotein-Bindung, NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = 50% neutralisierender Titer, SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2, J/N = ja/nein.
Hinweis: Die Seroresponse wird definiert als ≥4-facher Titeranstieg im Vergleich zum Ausgangswert (vor Dosis 1). Falls der Ausgangswert unterhalb der LLOQ liegt, wird ein Postvakzinierungstiter von ≥4 × LLOQ als Seroresponse gewertet.
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen kein serologischer oder virologischer Nachweis (bis zu 1 Monat nach Erhalt einer Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen) und bei denen ein NAAT (Nasenabstrich) bei jedem ausserplanmässigen Besuch bis zu 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) negativ ausfiel.
± Alle geeigneten Teilnehmenden, die 2 Dosen Comirnaty gemäss der ursprünglichen Randomisierung erhalten hatten, wobei Dosis 2 innerhalb des vordefinierten Zeitfensters (innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach Dosis 1) verabreicht wurde, eine Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] von Comirnaty erhalten hatten, mindestens 1 gültiges und eindeutiges Immunogenitätsergebnis nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) aus einer Blutentnahme innerhalb eines angemessenen Zeitfensters (innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Auffrischungsimpfung [Boosterdosis]) hatten und nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufwiesen.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zu Beginn, 1 Monat nach Dosis 2 und 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung (Boosterdosis) innerhalb des angegebenen Fensters. Diese Werte sind die Nenner für die Prozentberechnungen.
b. n = Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-/Probenahmezeitpunkt.
c. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
d. Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz (1Monat nach Auffrischungsimpfung [Boosterdosis] – 1 Monat nach Dosis 2).
e. Adjustiertes zweiseitiges Wald-KI für die Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz.
f. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-KI für die Differenz der Prozentsätze >-10% ist.
g. SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die reziproke Serumverdünnung, bei der 50% des Virus neutralisiert sind.
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Relative Wirksamkeit von Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) bei Teilnehmenden ab 16 Jahren nach Auffrischimpfung (Boosterdosis)
Eine Interim-Wirksamkeitsanalyse von Studie 4, einer placebokontrollierten Studie zur Auffrischimpfung, mit Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) wurde bei rund 10'000 Teilnehmenden ab 16 Jahren durchgeführt, die aus Studie 2 rekrutiert wurden. Dabei wurden bestätigte COVID-19-Fälle untersucht, die im Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der Auffrischimpfung bis zum Datenstichtag am 8. Februar 2022 (einer Periode, in der Delta und dann Omicron die vorherrschenden Varianten waren) angefallen waren, was einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2.8 Monaten (Spanne von 0.3 bis 7.5 Monaten) entspricht. Untersucht wurde die Wirksamkeit einer Auffrischimpfung (Boosterdosis) mit Comirnaty nach der primären Serie im Vergleich zur Placebo-Booster-Gruppe, die nur die Dosen der primären Serie erhielt. Die relative Impfstoffwirksamkeit von Comirnaty (Original, 30 Mikrogramm/Dosis) bei Teilnehmern mit oder ohne Hinweise auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion betrug 62.4% (95%-Konfidenzintervall von 49.5% bis 72.2%), ähnlich wie bei den Teilnehmern ohne Nachweis einer früheren Infektion. Primäre COVID-19-Fälle, die 7 Tage nach der Auffrischungsdosis beobachtet wurden, waren 67 primäre Fälle in der Comirnaty-Gruppe und 150 primäre Fälle in der Placebogruppe.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Comirnaty befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
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