Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
L04AJ06
Wirkungsmechanismus
Zilucoplan hemmt die Wirkung von C5 durch einen dualen Wirkungsmechanismus. Es bindet spezifisch an das Komplementprotein C5 und hemmt dadurch dessen Spaltung durch die C5-Konvertase zu C5a und C5b, was zu einer Herunterregulierung der Assemblierung und zytolytischen Aktivität des Membranangriffskomplexes (MAC) führt. Darüber hinaus hindert Zilucoplan durch die Bindung an das C5b-Fragment von C5 sterisch die Bindung von C5b an C6, was die nachfolgende Assemblierung und Aktivität des MAC verhindert, sollte C5b gebildet werden.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamische Wirkung von Zilucoplan wurde anhand der Fähigkeit analysiert, die Ex-vivo-Lyse von Komplement-induzierten Schaf-Erythrozyten (sRBC) zu hemmen.
Daten aus den Phase-II- und Phase-III-Studien zeigen bei einer Dosierung gemäss Tabelle 1 eine schnelle, vollständige (> 95 %) und anhaltende Komplementinhibition mit Zilucoplan.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilucoplan wurden in der 12-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie MG0010 (RAISE) und der offenen Verlängerungsstudie MG0011 (RAISE-XT) beurteilt.
MG0010
Insgesamt wurden 174 Patienten eingeschlossen, die mindestens 18 Jahre alt waren, eine Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positive, generalisierte Myasthenia gravis, Klasse II–IV nach MGFA (leicht bis schwer), einen Myasthenia-Gravis-Score für Aktivitäten des täglichen Lebens (MG-ADL) ≥6 und einen quantitativen Myasthenia-Gravis-Score (QMG-Score) ≥12 hatten (siehe Tabelle 3).
Die Patienten wurden einmal täglich entweder mit Zilucoplan (Dosierung gemäss Tabelle 1) oder mit Placebo behandelt. Eine stabile Standardtherapie (SOC) war erlaubt.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Myasthenia Gravis Activities of Daily Living Score (MG-ADL)-Gesamtscores gegenüber Baseline (change from baseline, CFB) bis Woche 12. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderungen im Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)-Gesamtscore, im Myasthenia Gravis Composite (MGC)-Gesamtscore und im Myasthenia Gravis Quality of Life (MG-QoL15r)-Gesamtscore gegenüber Baseline bis Woche 12 im.
Tabelle 3: Demografische Charakteristika und Krankheitsmerkmale von Patienten, die in die Studie MG0010 aufgenommen wurden, bei Baseline

Die Mehrzahl der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn bereits mit Parasympathomimetika (84,5 %), systemischen Kortikosteroide (63,2 %) und Immunsuppressiva (51,1 %) behandelt.
Der Behandlungseffekt in der Zilucoplan-Gruppe für alle 4 Endpunkte begann schnell in Woche 1, stieg bis Woche 4 weiter an und blieb bis Woche 12 erhalten.
In Woche 12 wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch hochsignifikante Verbesserung des MG-ADL-Gesamtscores (Abbildung 1) und des QMG-Gesamtscores für Zilucoplan gegenüber Placebo beobachtet.
Abbildung 1: Veränderungen gegenüber Baseline (CFB) beim MG-ADL-Gesamtscore

Analyse basierend auf MMRM-ANCOVA-Modell
Klinisch bedeutsame Veränderung = Veränderung des MG-ADL-Scores um 2 Punkte
Tabelle 4 zeigt die Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 12 bei den Gesamtscores für MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15r.
Tabelle 4: Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 12 bei den Gesamtscores für MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15r

*Analyse basierend auf MMRM-ANCOVA-Modell
In Woche 12 war der kumulierte Anteil der Patienten, die eine Rescue-Therapie (intravenöses Immunglobulin G oder Plasmaaustausch) benötigten, in der Zilucoplan-Gruppe (5 %) niedriger als in der Placebo-Gruppe (12 %).
MG0011
Zweihundert Patienten, die an der placebokontrollierten Phase-II-Studie (MG0009) oder Phase-III-Studie (MG0010) teilgenommen hatten, fuhren mit der offenen Verlängerungsstudie MG0011 fort, in der alle Patienten Zilucoplan (Dosierung gemäss Tabelle 1) erhielten. Primäres Ziel war die Gewinnung von langfristigen Sicherheitsinformationen und sekundär die Änderung der Wirksamkeitsendpunkte gegenüber Baseline beim MG-ADL-, QMG-, MGC- and MG-QoL15r-Score in Woche 12 der offenen Verlängerungsphase (entsprechend Woche 24 der gesamten Studienteilnahme).
Abbildung 2: Mittlere Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores von der Baseline der doppelblinden Studie bis Woche 60

Tabelle 5: Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline (MG0010) der doppelblinden Studie bei den Gesamtscores für MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15r bis Woche 24 (Woche 12 in MG0011) und Woche 60 (Woche 48 in MG0011)

Analyse basierend auf einem MMRM-ANCOVA-Modell mit Rescue-Therapie und Absetzen imputiert als Behandlungsversagen. Tod wird mit dem schlechtesten Score (z.B. Score 24 für MG-ADL) imputiert.
SE = Standardfehler