Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX18
Wirkungsmechanismus
Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin(TTR)-Boten-RNA (mRNA) und deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der drei N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-Rest enthält, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.
Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Spiegel von Varianten- und Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt.
Pharmakodynamik
Bereits an Tag 22 war der mittlere TTR-Serumspiegel reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M),
vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.
Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. Amvuttra reduzierte die Vitamin-A-Spiegel, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.
Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.
Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (nBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
Die Behandlung mit Amvuttra in der Studie HELIOS-A zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei allen gemessenen Endpunkten (Tabelle 2 und Abbildung 1) von Baseline bis Monat 9 und 18 im Vergleich zur externen Placebo-Gruppe der APOLLO-Studie (alle p < 0,0001).
Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäß vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).
Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit aus der Studie HELIOS-A

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS mean = least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); mBMI = modifizierter Body-Mass-Index; mNIS = modifizierter Neuropathy Impairment Score (Punktwert für die Einschränkung durch Neuropathie); QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Lebensqualität – diabetische Neuropathie); SD = standard deviation (Standardabweichung); SEM = standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts)
a Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.b Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLOc Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/geringere Symptome an.
d Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
e mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an.
f Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
Abbildung 1: Veränderung des mNIS+7 gegenüber Baseline (Monat 9 und Monat 18)

Eine Abnahme des mNIS+7 zeigt eine Verbesserung an.
D zeigt den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen an, dargestellt als Unterschied des LS-Mittelwerts (95 % KI) für AMVUTTRA – externes Placebo
Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.
a Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO
Bei Patienten, die Amvuttra erhielten, war im Hinblick auf mNIS+7 und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in Monat 9 und Monat 18 ein ähnlicher Nutzen relativ zu Placebo zu verzeichnen, und zwar in allen Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Genotyp-Status, vorherige Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium und Patienten mit oder ohne vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens.
Das N-terminale Pro-B-Typ natriuretische Peptid (NTproBNP) ist ein prognostischer Biomarker für kardiale Dysfunktion. Die NT-proBNP-Werte (geometrisches Mittel) betrugen bei Baseline bei mit Amvuttra und Placebo behandelten Patienten 273 ng/l bzw. 531 ng/l. In Monat 18 war das geometrische Mittel der NT-proBNP-Konzentrationen bei Amvuttra-Patienten um 6 % gesunken, während bei Placebo-Patienten ein Anstieg von 96 % zu verzeichnen war.
Zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten Veränderungen der Dicke der linksventrikulären Wand (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) und des longitudinalen Strains (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) bei Amvuttra-Behandlung im Vergleich zu Placebo.
Trotz der beobachteten Werte für NT-proBNP und der Dicke der linksventrikulären Wand muss ein klinischer Nutzen in Bezug auf Kardiomyopathie noch bestätigt werden.
Pädiatrie
Swissmedic hat für Vutrisiran eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).