Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer einzigen s.c. Verabreichung wurde die maximale Serumkonzentration in etwa 3 bis 10 Tagen erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die absolute Bioverfügbarkeit ca. 77 %. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen der Verabreichung an verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm).
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Tezepelumab 3,9 l bzw. 2,2 l für einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht.
Metabolismus
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt. Da Tezepelumab ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2λ) ist, wird er durch proteolytische Enzyme abgebaut.
Elimination
Als humaner monoklonaler Antikörper wird Tezepelumab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine durch Bindung an TSLP vermittelte Clearance. In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance (im untersuchten Dosisbereich der subkutanen Einzeldosis von 2,1 bis 420 mg und der intravenösen Dosis von 210 und 700 mg) für Tezepelumab 0,17 l/Tag für eine 70 kg schwere Person. Die Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 26 Tage.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Tezepelumab war nach s.c. Verabreichung dosisproportional über einen Dosisbereich von 2,1 mg bis 420 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (12-80), Geschlecht (M:W 44,0:46,0) und ethnische Zugehörigkeit (Weiss: 77,3%; Asiatisch, 13,3%; Schwarz, 3,6%; Andere, 5,8%) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tezepelumab.
Körpergewicht
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war ein höheres Körpergewicht mit einer niedrigeren Exposition verbunden. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Exposition hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert; es ist nicht zu erwarten, dass eine veränderte Leberfunktion die Clearance von Tezepelumab beeinflusst. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Ausgangswerte der Leberfunktionsmarker (ALT, AST und Bilirubin), die auf eine normale Leberfunktion (1254 Probanden), eine leichte (110 Probanden) oder eine mässige Leberfunktionsstörung (7 Probanden) hinweisen, keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wiesen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis < 90 ml/min: 320 Probanden), mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min: 38 Probanden) und normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min: 1008 Probanden) eine ähnliche Clearance von Tezepelumab auf. Tezepelumab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht untersucht; allerdings wird Tezepelumab nicht renal ausgeschieden.
Ältere Patienten
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein klinisch bedeutsamer altersbezogener Unterschied in der Pharmakokinetik von Tezepelumab zwischen Patienten im Alter ab 65 Jahren und jüngeren Patienten.
Von den 665 Patienten mit Asthma, die in den zwei placebokontrollierten klinischen Studien über 52 Wochen mit TEZSPIRE behandelt wurden, waren insgesamt 119 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Die Sicherheit war in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation.
In NAVIGATOR war die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation. PATHWAY umfasste nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, um die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe zu bestimmen.