Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dantrolenum Natricum.
Hilfsstoffe
Hydroxypropylbetadexum, Macrogolum 3350 (E1521).
Jede Durchstechflasche enthält 3530 mg Hydroxypropylbetadex und 6.9 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Agilus wird angewendet bei Erwachsenen und der pädiatrischen Population in Kombination mit geeigneten unterstützenden Massnahmen zur Behandlung der malignen Hyperthermie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Agilus sollte eingeleitet werden, sobald der Verdacht auf eine maligne Hyperthermie-Krise besteht.
Agilus wird schnell durch intravenöse Injektion in einer anfänglichen Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten angewendet..
Solange die klinischen Leitsymptome wie Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Hyperazidität (Überwachung von pH und Partialdruck des Kohlendioxids (pCO2) erforderlich) und Hyperthermie bestehen, sollte die Gabe als Bolus-Injektion von 2.5 mg/kg KG alle 10 Minuten wiederholt werden. Wenn eine kumulative Dosis von 10 mg/kg KG oder mehr in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose der malignen Hyperthermie erneut geprüft werden.
Das zu verabreichende Volumen von Agilus (in ml) für eine Dosis von 2,5 mg/kg KG wird wie folgt berechnet:

Die folgende Tabelle enthält Beispiele für eine Dosierung auf der Grundlage der Anzahl der Durchstechflaschen, die für die erste Dosis von 2,5 mg/kg KG benötigt werden, und die sofort durch Schnellinjektion verabreicht werden muss:
Tabelle 1: Dosierungsbeispiele

1 Das Gesamtvolumen einer rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
2 Bei jedem Körpergewicht sollte die Anfangsdosis und allfällige Wiederholungsdosen 300 mg nicht überschreiten, was 2,5 Durchstechflaschen entspricht.
Behandlung eines Rezidivs
Es ist zu beachten, dass die hypermetabolischen Merkmale der malignen Hyperthermie innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem ersten Abklingen wieder auftreten können. Wenn ein Rezidiv auftritt, sollte Agilus in einer Dosis von 2.5 mg/kg KG alle 10 Minuten erneut injiziert werden, bis sich die Anzeichen der malignen Hyperthermie wieder zurückbilden.
Pädiatrische Population
Keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Jede Durchstechflasche muss durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke vorbereitet und so lange geschüttelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Rekonstituiertes Agilus ist eine gelb-orangefarbene Lösung mit einem Endvolumen von 22,6 ml.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile siehe «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Agilus zur Behandlung einer malignen hyperthermischen Krise ist kein Ersatz für andere unterstützende Massnahmen. Diese müssen in ihren verschiedenen Formen individuell fortgeführt werden.
Vorsicht ist beim Auftreten von Hyperkaliämie-Symptomen (muskuläre Paralyse, Elektrokardiogramm-Veränderungen, bradykarde Herzrhythmusstörungen) oder bei vorbestehender Hyperkaliämie (Niereninsuffizienz, Digitalisintoxikation etc.) geboten, da in Tierversuchen ein Anstieg des Serumkaliums als Folge der gleichzeitigen Verabreichung von Dantrolen mit Verapamil nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumantagonisten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Agilus darf nur intravenös angewendet werden. Aufgrund des hohen pH-Werts der Lösung (pH 9,5) muss eine extravasale Injektion unbedingt vermieden werden, weil sie zu Gewebsnekrosen führen kann. Wegen des Risikos eines Gefässverschlusses müssen intraarterielle Injektionen vermieden werden.
Ein Verschütten der Lösung auf die Haut ist zu vermeiden. Falls die Lösung auf die Haut gelangt, muss sie mit ausreichend Wasser entfernt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Während einer Dantrolen-Therapie können Leberschäden auftreten. Dies wurde bei längerfristiger, oraler Verabreichung beobachtet und kann tödlich verlaufen.
Hilfsstoffe
Hydroxypropylbetadex
Agilus enthält 3530 mg Hydroxypropylbetadex (ein Cyclodextrin) pro Durchstechflasche, dies entspricht 156,2 mg/ml in der rekonstituierten Lösung. Hydroxypropylbetadex erhöht die Löslichkeit von Dantrolen und reduziert dadurch die Zubereitungsdauer und das Flüssigkeitsvolumen.
Hydroxypropylbetadex wurde in tierexperimentellen Studien nach subkutaner Anwendung mit Ototoxizität in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»), und Fälle von Hörstörungen wurden in Studien in anderen klinischen Bereichen beobachtet. Bei Hydroxypropylbetadex-Expositionswerten, die mit dem höheren Bereich der empfohlenen Agilus-Dosen vergleichbar sind, wurden Fälle von Hörstörungen beobachtet. In den meisten Fällen war die Hörstörung vorübergehend und leicht bis mittelschwer.
Das potenzielle Risiko einer Hörstörung kann bei Patienten mit erhöhtem Hörverlustrisiko, z.B. wiederkehrenden/chronischen Ohrinfektionen, besonders bedenklich sein.
Es wird erwartet, dass die Hydroxypropylbetadex-Exposition durch Agilus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher ist. Die potenziellen Risiken von Hydroxypropylbetadex können bei diesen Patienten höher sein.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 6,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, dies entspricht 0,345 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Einzelne Fallberichte und tierexperimentelle Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Dantrolen und Calciumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem in Form von Herzinsuffizienz hin. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumantagonisten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Agilus auf andere Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Agilus mit nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, wie Vecuronium, kann deren Wirkung verstärken.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dantrolen bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Nach intravenöser Anwendung von Dantrolen wurde über eine postpartale uterine Atonie berichtet. Das Risiko eines Floppy-Infant-Syndroms bei Neugeborenen wurde auch beschrieben, wenn bei der Mutter während eines Kaiserschnitts intravenös Dantrolen angewendet wurde. Dantrolen passiert die Plazenta und darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind abgewogen wurden.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Dantrolen während der Stillzeit vor. Auf Grundlage seines Sicherheitsprofils kann ein Risiko für einen gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden, da Dantrolen in die Muttermilch abgegeben wird. Das Stillen soll daher während der Behandlung mit Agilus unterbrochen werden. Auf Grundlage der Eliminationshalbwertszeit von Dantrolen kann 60 Stunden nach der letzten Dosis wieder mit dem Stillen begonnen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Dantrolen auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Agilus hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Skelettmuskelschwäche, Schwindelgefühl und Benommenheit führen kann. Weil einige dieser Symptome bis zu 48 Stunden andauern können, dürfen die Patienten in dieser Zeit kein Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Agilus ist ein Skelettmuskelrelaxans. Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis in Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Dantrolen, die Skelettmuskelschwäche, hängt mit dessen Wirkmechanismus zusammen.
Die beobachteten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit Dantrolen und seinen Formulierungen für die akute, intravenöse Anwendung und für die chronische, orale Anwendung. Einige der aufgeführten Nebenwirkungen können auch als Folge der zugrunde liegenden malignen Hyperthermie Krise beobachtet werden.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Tabelle 2: Liste der unerwünschten Wirkungen

1 Diese unerwünschten Wirkungen wurden in nicht-klinischen Studien beobachtet
2 Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei chronischer, oraler Behandlung beobachtet
Pädiatrische Population
Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei der malignen Hyperthermie handelt es sich um eine Notfallsituation, in der die rasche Infusion einer hohen Dosis von Agilus notwendig sein kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Anzeichen und Symptome
Dantrolen wirkt als Muskelrelaxans. Es kann zu schwerer Muskelschwäche mit daraus resultierender Atemdepression kommen.
Behandlung
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollten symptomatische und allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Der Nutzen der Dialyse bei Überdosierung von Dantrolen ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dantrolen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M03CA01
Wirkungsmechanismus
Dantrolen ist ein Skelettmuskelrelaxans, das an den Ryanodin-Rezeptor-1 (RYR1) bindet und die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) unterdrückt. Dantrolen hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Kontraktion des Herzmuskels, ausser möglicherweise bei höheren Dosen.
Die Dantrolen-Therapie kann nur wirken, wenn Ca2+ noch nicht vollständig aus dem SR entleert ist, d.h. Dantrolen sollte so früh wie möglich angewendet werden, sofern die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Dantrolen ist gut belegt. Die Bewertung der bekannten und potenziellen Risiken von intravenösem Dantrolen stützt sich auch auf Expositionsdaten nach dem Inverkehrbringen. Veröffentlichte Studien bei gesunden Probanden liefern unterstützende Sicherheitsdaten.
Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) stabilisierte sich der Rückgang der Muskelzuckspannung innerhalb von 2 - 3 Minuten nach wiederholten intravenösen Bolusdosen von 0,1 mg/kg Dantrolen alle 5 Minuten. Es gab keine Genesung vor der nächsten Dosis. Eine Dosis von 2,5 mg/kg führt nachweislich zu einer maximalen Muskelreaktion.
Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Agilus durchgeführt. Eine 2-teilige, teilrandomisierte, offene Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Agilus versus 20 mg intravenös verabreichtem Dantrolen wurde an gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt (n = 21). Die in der Studie für beide Produkte berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bekannten Wirkmechanismus von Dantrolen als Skelettmuskelrelaxans und der früheren Literatur.
In publizierten Fallserien korreliert eine schnellere Verabreichung von Dantrolen mit besseren Ergebnissen. In der Studie zur relativen Bioverfügbarkeit betrug die mittlere Dauer der Rekonstitution von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen 50 Sekunden bzw. 90 Sekunden.
In einer Laborsimulationsstudie über den gesamten Prozess der Zubereitung/Verabreichung von Durchstechflaschen betrug die mittlere Zeitspanne für die Zubereitung und Verabreichung von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen wie folgt:
·Kanüle für Erwachsene: 1 Minute und 53 Sekunden bzw. 3 Minuten
·Pädiatrische Kanüle: 1 Minute und 57 Sekunden bzw. 4 Minuten und 2 Sekunden
Das erneute Auftreten wird bei 10 - 15 % der malignen Hyperthermie-Patienten geschätzt und tritt eher in schweren Fällen auf, in denen höhere Dosen Dantrolen erforderlich sind, um die anfängliche Reaktion zu kontrollieren.
In einer retrospektiven Überprüfung und Analyse von Fallstudien, die zwischen 1979 und 2020 adäquate Daten enthielten, erhielten 116 erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie. Von diesen überlebten 112 Patienten (97 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis betrug 2,4 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von MH abklingen zu lassen. Bei 87 % der Patienten lagen die therapeutischen Dosen nicht über 5 mg/kg und bei 95 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.
Pädiatrie
In einem retrospektiven Review und einer Analyse von Fallstudien aus dem Zeitraum zwischen 1979 und 2020 hatten 91 pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Monat bis zu 18 Jahren) Dantrolen zur Behandlung von maligner Hyperthermie erhalten. Von diesen überlebten 87 Patienten (96 %). Die mediane therapeutischen Dosis war in allen pädiatrischen Altersgruppen ähnlich und lag zwischen 2 und 3 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (59 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine MH-Episode abklingen zu lassen. Bei 89 % der Patienten lagen die therapeutische Dosen nicht über 5 mg/kg, und bei 98 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener maligner Hyperthermie (n = 6), die prophylaktisch mit Dantrolen 2,5 mg/kg KG intravenös behandelt wurden, lagen die Cmax-Werte zwischen 4,3 und 6,5 µg/ml.
Distribution
Dantrolen wird reversibel an Plasmaalbumin gebunden. In menschlichem Plasma wurde in vitro bei einer Konzentration von 6 µg/ml Agilus Dantrolen zu 94,9 % an Proteine gebunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 120 mg Agilus bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen 49,2 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt durch mikrosomale Enzyme sowohl durch 5-Hydroxylierung am Hydantoinring als auch durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin mit anschliessender Acetylierung. 5-Hydroxydantrolen hat eine ähnliche Wirkung wie die Muttersubstanz, während das Acetamino-Dantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung hat.
Elimination
In einer klinischen Studie, die mit Agilus bei gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Dantrolen nach intravenösen Einzeldosen von 60 und 120 mg zwischen 9 und 11 Stunden.
Die Exkretion erfolgt hauptsächlich über die Nieren und die Gallenwege, wobei die renale Exkretion auch bei Langzeitanwendung in einem Verhältnis von 79 % 5-Hydroxydantrolen, 17 % Acetylamino-Dantrolen und 1 – 4 % unverändertem Dantrolen erfolgt. Die renale Clearance (5-OH-Dantrolen) beträgt 1,8 bis 7,8 l/Std.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Dantrolen, das in einer klinischen Studie bei Kindern von 2 bis 7 Jahren in einer Dosierung von 2,4 mg/kg berichtet wurde, war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Es liegen historische Daten zur toxikologischen Beurteilung von Dantrolen-Natrium in verschiedenen Formulierungen und für die Hilfsstoffe von Agilus vor. Es wurde eine Studie zur intravenösen Toxizität zu Agilus bei Ratten durchgeführt, die keine unerwarteten Ergebnisse erbrachte.
Die in den Toxizitätsstudien bewerteten Dosen (mg/kg) wurden auf der Grundlage eines standardisierten Korrekturfaktors in humane Äquivalenzdosen umgerechnet.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Agilus wurde nicht untersucht, und es liegen nur Daten für die einzelnen Bestandteile (Wirkstoff und Hilfsstoffe) vor.
Die akute Toxizität einer Dantrolen-Formulierung nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von mehr als 80 mg/kg bei Mäusen (humane Äquivalenzdosis 6,5 mg/kg) und 120 mg/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 19,4 mg/kg) definiert.
Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex wurde bestimmt. Eine einzelne intravenöse Dosis von bis zu 10 g/kg Hydroxypropylbetadex (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg), die bei Cynomolgus-Affen angewendet wurde, war nicht tödlich.
Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Macrogol nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von 7,5 g/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 1210 mg/kg) und mehr als 10 g/kg bei Kaninchen (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg) definiert.
Subakute Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe
Es wurde eine 14-tägige Studie bei Ratten zur wiederholten intravenösen Anwendung von Agilus mit Dosen von 2,5 mg/kg/Tag (73,5 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 8,3 mg/kg/Tag Macrogol) und 10 mg/kg/Tag (294,2 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 33 mg/kg/Tag Macrogol) durchgeführt. Die NOAEL-Dosis (no adverse effect level) von Agilus betrug 2,5 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 0,4 mg/kg/Tag). Bei wiederholter Anwendung wurden sowohl in der Behandlungsgruppe mit 10 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 1,6 mg/kg/Tag) als auch in der Vehikelkontrollgruppe, welche die gleiche Menge an Hilfsstoffen erhielt, Auswirkungen auf die Nieren beobachtet. Die Auswirkungen auf die Nieren standen somit im Zusammenhang mit der bekannten Toxizität von Hydroxypropylbetadex, die bei männlichen und weiblichen Ratten zu einer erhöhten Inzidenz vakuolisierter Alveolarmakrophagen führte, waren aber von geringem Ausmass. Diese Wirkungen stehen im Einklang mit einem allgemein bekannten reversiblen Klasseneffekt, der mit dem Einsatz des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex bei chronischer Verabreichung an Nagetieren verbunden ist. In dieser Studie wurde weder die Hörfunktion noch die Ototoxizität untersucht.
Bei subakuter intravenöser Verabreichung von Dantrolen in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen wurden lediglich eine geringere Körpergewichtszunahme bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 3,2 mg/kg) und Leberveränderungen bei Hunden (humane Äquivalenzdosis 11,1 mg/kg) beobachtet.
In Studien zur chronischen Toxizität führte die orale Verabreichung von mehr als 30 mg/kg/Tag Dantrolen über 12 Monate bei Ratten, Hunden und Affen (humane Äquivalenzdosis 4,8, 16,7 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) zu einer Verringerung des Wachstums oder der Körpergewichtszunahme. Es wurden hepatotoxische Wirkungen und möglicherweise eine Nierenobstruktion beobachtet, die jedoch reversibel waren. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die akute intravenöse Anwendung von Dantrolen bei der Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht geklärt.
Mutagenität
Dantrolen erbrachte positive Ergebnisse im Ames-Test mit S. typhimurium, sowohl bei vorhandenem als auch bei fehlendem Lebermetabolisierungssystem.
Kanzerogenität
Die Anwendung von Dantrolen-Natrium bei Ratten in einer Dosierung von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 2,4, 4,8 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten führte in der höchsten Dosisstufe zu einer Zunahme benigner hepatischer lymphatischer Neoplasien und nur bei weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Mammatumoren.
Die Relevanz dieser Daten in Bezug auf die kurzfristige Anwendung von intravenösem Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen adulten Ratten und weiblichen trächtigen Kaninchen hatten orale Formulierungen von Dantrolen bis zu einer erreichten oralen Dosis von 45 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 7,3 bzw. 14,5 mg/kg/Tag) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit; bei trächtigen Kaninchen führten 45 mg/kg/Tag jedoch an den Tagen 6 – 18 der Trächtigkeit zu einer verstärkten Bildung von ein- oder beidseitigen überzähligen Rippen bei den Jungtieren.
Hydroxypropylbetadex
Es gibt Hinweise auf eine Hydroxypropylbetadex-induzierte Ototoxizität bei mehreren nichtklinischen Spezies nach einmaliger und wiederholter subkutaner (SC) Verabreichung. Bei Ratten (der für die
Ototoxizität von Hydroxypropylbetadex empfindlichsten Spezies) liegt eine Dosis von 2000 mg/kg nahe an der kritischen Dosis für die Auslösung eines signifikanten Hörverlusts und einer Cochlea-Schädigung nach SC-Verabreichung. Dosen von mehr als 2000 mg/kg führen zu einer signifikanten Schädigung der Haarzellen und zur vollständigen Aufhebung des otoakustischen Verzerrungsprodukts, während niedrigere Dosen relativ geringe Auswirkungen auf funktionelle und strukturelle Messungen haben. Aus den Daten wurde eine SC-Dosis ohne Wirkung von 500 bis 1000 mg/kg ermittelt, und der absolute Wert ohne beobachtete Wirkung liegt wahrscheinlich zwischen 1000 und 2000 mg/kg, auch wenn er nicht festgelegt wurde. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Exposition des Menschen gegenüber Hydroxypropylbetadex ist nicht klar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Agilus nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte Lösung ist innerhalb von 6 Stunden zu verwenden.
Die rekonstituierte Lösung vor Licht geschützt aufbewahren. Die rekonstituierte Lösung nicht im Kühlschrank lagern.
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Wiederherstellung schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 6 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
Für Lagerbedingungen nach der Rekonstitution siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche ist durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke und ca. 1-minütiges Schütteln zu rekonstituieren und anschliessend auf Partikel zu prüfen. Weiteres Schütteln kann erforderlich sein. Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelb-orange Farbe haben und frei von Partikeln sein. Das Volumen der Lösung in einer rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
Die rekonstituierte Agilus-Lösung darf nicht mit anderen Lösungen gemischt oder über denselben venösen Zugang injiziert werden (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
Ein Verschütten der Lösung auf die Haut ist zu vermeiden. Falls die Lösung auf die Haut gelangt, muss sie mit ausreichend Wasser entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Reste der rekonstituierten Lösung sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

69083 (Swissmedic)

Packungen

AGILUS Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen [B]

Zulassungsinhaberin

Norgine AG, 6005 Luzern

Stand der Information

März 2024