Interaktionen

Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung starker Induktoren dieser Enzyme sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden, da dies die Wirksamkeit von Tafinlar beeinträchtigen könnte.
Dabrafenib ist ein Induktor metabolisierender Enzyme und kann Transporter induzieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für die Enzyme CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 (z.B. orale Kontrazeptiva) bzw. die Substrate für Transporter sind, kann zu einem Wirksamkeitsverlust dieser Arzneimittel führen und ist daher, sofern keine entsprechenden Dosisanpassungen möglich sind, generell zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Warfarin führt zu verminderter Warfarin Exposition. Die Einleitung oder Beendigung einer Behandlung mit Dabrafenib bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon erfordert Vorsicht sowie eventuell eine strengere Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse (Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)
Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält <0,00078 mg Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Wenden Sie dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche an, ausser auf Anraten Ihres Arztes oder Apothekers bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
Weisen Sie Patientinnen, die schwanger sind oder werden könnten, auf das potenzielle Risiko für den Fötus durch den Hilfsstoff Benzylalkohol hin, der sich mit der Zeit anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht anwenden, da sich Benzylalkohol mit der Zeit anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)
In der Erfahrung nach der Markteinführung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist (Trametinib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
Pädiatrische Population
Die sich in Entwicklung befindlichen pädiatrische Patienten unterliegen einer potentiellen Langzeittherapie mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib. Gleichzeitig wirken beide Arzneimittel auf eine Signaltransduktionskette, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zell- und Gewebeentwicklung spielt (siehe «Wirkungsmechanismus»). Vor diesem Hintergrund weisen die in der pädiatrischen Population vorliegenden Daten Limitationen auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
Der Beitrag von Tafinlar und Trametinib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrische Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Die gemeinsamen Ausschlusskriterien für alle Studien zu Tafinlar waren: Wildtyp-BRAF oder eine Nicht-V600-Mutation; Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko; niedriger Leistungsstatus; bekannter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel. Studienspezifische Ausschlusskriterien finden Sie im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
Interaktionen
Tafinlar Monotherapie
Wirkung von Tafinlar
auf andere Arzneimittel
Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74 % und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37 % bzw. 33 % vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax um (18 % bzw. 19 %) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Tafinlar beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/ Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.
Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATB1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.
Obwohl Dabrafenib und seine Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib, Carboxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib sich in vitro als Inhibitoren des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1), des OATP1B3, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des OAT3 erwiesen haben, ist das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung bei klinischer Exposition minimal. Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib haben sich ausserdem als moderate Hemmer des humanen Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) erwiesen; bei klinischer Exposition ist das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung jedoch minimal.
Weder für Dabrafenib noch für seine 3 Metaboliten konnte in vitro eine Hemmwirkung auf das P-Glycoprotein (Pgp) nachgewiesen werden. Wechselwirkungen sind mit vielen Arzneimitteln zu erwarten, die über Verstoffwechselung oder mittels aktiven Transports eliminiert werden. Falls deren therapeutische Wirkung von grosser Bedeutung für den Patienten ist und Dosisanpassungen nicht einfach auf Basis der Überwachung der Wirksamkeit oder von Plasmakonzentrationen durchgeführt werden können, sind diese Arzneimittel nur mit Vorsicht anzuwenden. Es wird vermutet, dass das Risiko für eine Leberschädigung nach Gabe von Paracetamol möglicherweise bei Patienten höher ist, die gleichzeitig mit Enzyminduktoren behandelt werden.
Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneimittel wird als sehr hoch eingeschätzt, obwohl die Grössenordnung der Wechselwirkungen variieren kann. Gruppen von möglicherweise betroffenen Arzneimitteln beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:
·Analgetika (z.B. Fentanyl, Methadon)
·Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Doxycyclin)
·Antineoplastische Arzneimittel (z. B.Cabazitaxel)
·Antikoagulanzien (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
·Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)
·Antipsychotika (z.B. Haloperidol)
·Kalziumkanalblocker (z.B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)
·Herzglykoside (z. B. Digoxin)
·Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Methylprednisolon)
·Antivirale Mittel gegen HIV (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)
·Hormonelle Kontrazeptiva
·Hypnotika (z.B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)
·Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)
·Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z.B. Atorvastatin, Simvastatin)
Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafinlar
In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33 % und der AUC um 71 %, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68 % ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16 % festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47 %, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13 %).
Starke Hemmer oder Induktoren des CYP2C8 oder des CYP3A4 führen daher wahrscheinlich zu einer Erhöhung bzw. Abnahme der Dabrafenib-Konzentrationen. Nach Möglichkeit sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabrafenib alternative Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit starken Hemmern (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) von CYP2C8 oder CYP3A4 ist Vorsicht geboten.
Dabrafenib ist in vitro ein Substrat des humanen Pgp und des murinen BCRP 1. Diese Transportmoleküle haben jedoch minimale Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit und die Elimination von Dabrafenib; aus diesem Grund ist das Risiko einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung mit Pgp- oder BCRP-Hemmern gering.
Wirkung von Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen verändern
Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Tafinlar ist nicht bekannt.
Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Dabrafenib oder Trametinib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 16 % bzw. 23 %. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Trametinib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12 %igen Abnahme der AUC, geschätzt.