Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde an Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem metastasiertem Melanom nach einer Einzeldosis sowie nach wiederholter Verabreichung von 150 mg zweimal täglich in ca. 12-stündigen Abständen bestimmt.
Absorption
Dabrafenib wird oral mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration von 2 Stunden nach der Verabreichung resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oralem Dabrafenib beträgt 95 % (90%-KI: 81; 110 %). Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach Verabreichung einer Einzeldosis zwischen 12 und 300 mg dosisabhängig zu; nach wiederholter zweimaliger täglicher Verabreichung war der Anstieg dagegen unterproportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung wurde eine Abnahme der Exposition beobachtet, vermutlich aufgrund der Eigeninduktion des Metabolismus. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für die AUC betrug 0.73 für Tag 18/Tag 1. Nach Verabreichung von 150 mg zweimal täglich betrugen Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentration vor Verabreichung (Cτ) im geometrischen Mittel 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml bzw. 26 ng/ml.
Nach Verabreichung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Trametinib Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml.
Die Verabreichung einer Dabrafenib-Kapsel mit Speisen reduzierte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC nahmen um 51 % bzw. 31 % ab) und verzögerte die Resorption der Dabrafenib Kapseln im Vergleich zur Nüchternverabreichung. Dabrafenib-Kapseln und -Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die ähnliche Auswirkungen auf die PK haben dürften.
Distribution
Dabrafenib bindet zu 99.7 % an humane Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Verabreichung 46 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Dabrafenib wird in erster Linie durch CYP2C8 und CYP3A4 vermittelt; das so entstandene Hydroxy-Dabrafenib wird über das CYP3A4 weiter zu Carboxy-Dabrafenib oxidiert. Carboxy-Dabrafenib kann in einem nichtenzymatischen Prozess zu Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden. Desmethyl-Dabrafenib wird durch das CYP3A4 zu oxidierenden Metaboliten abgebaut. Die terminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht mit 10 h derjenigen der Muttersubstanz, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten aufweisen (21 – 22 Stunden). Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Metaboliten und Muttersubstanz nach wiederholter Verabreichung betrug für Hydroxy-Dabrafenib 0.9, für Carboxy-Dabrafenib 11 und für Desmethyl-Dabrafenib 0.7. Auf Grundlage der Exposition, der relativen Wirkstärke und der pharmakokinetischen Eigenschaften tragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenib vermutlich zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, wohingegen Carboxy-Dabrafenib hinsichtlich seiner Aktivität wahrscheinlich keine Relevanz besitzt.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit nach einer intravenösen Mikrodosis beträgt 2.6 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach oraler Verabreichung beträgt aufgrund einer verzögerten terminalen Phase 8 Stunden. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 12 l/h.
Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung; 71 % einer radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 23 % der radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4 % Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung vor (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (< 6 % in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Dabrafenib bei Gliomen und anderen soliden Tumoren wurde bei 243 pädiatrischen Patienten (1 bis < 18 Jahre alt) nach einmaliger oder wiederholter gewichtsangepasster Dosierung untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften (Absorptionsrate, Metabolitenverhältnisse, Arzneimittel-Clearance) von Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten sind mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Es zeigte sich, dass das Gewicht Auswirkungen auf die orale Clearance von Dabrafenib hat. Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Dabrafenib in der empfohlenen gewichtsangepassten Dosierung bei pädiatrischen Patienten lag im Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Exposition.
Ältere Patienten
Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Ein Lebensalter von über 75 Jahren war ein signifikanter Prädiktor hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib, wobei Teilnehmer im Alter von 75 Jahren und darüber eine um 40 % höhere Exposition aufwiesen als Teilnehmer unter 75 Jahren.
Körpergewicht und Geschlecht:
Im Rahmen der populationspharmakokinetischen Analyse an Erwachsenen wurde ein Einfluss von Geschlecht und Körpergewicht auf die orale Clearance von Dabrafenib festgestellt; das Gewicht hatte ausserdem einen Einfluss auf das Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung und die Verteilungsclearance. Diese pharmakokinetischen Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant eingestuft.
Ethnische Abstammung
Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik von Dabrafenib, zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Asiatischen und Kaukasischen Patienten. Dosierungsanpassungen bei Patienten mit asiatischer Abstammung sind nicht erforderlich.
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um den möglichen Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Tafinlar zu beurteilen.