Präklinische Daten

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
Bei Hunden, denen vier Wochen lang Dabrafenib und Trametinib in Kombination verabreicht wurden, wurden ähnliche Toxizitätserscheinungen festgestellt wie in präklinischen Studien, die mit den einzelnen Substanzen allein durchgeführt wurden. In Hunden, denen die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib verabreicht wurde, wurden dieselben testikulären Wirkungen, bestehend aus Degeneration und sekundärer Nebenhoden Oligospermie, beobachtet, wie in Hunden, denen entweder Dabrafenib oder Trametinib allein verabreicht wurde. Siehe dazu auch die Fachinformation für Trametinib.
Sicherheitspharmakologie
Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50> 30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30 % bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
Mutagenität / Karzinogenität
Dabrafenib hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Karzinogenitätsstudien mit Dabrafenib wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In kombinierten Studien zur weiblichen Fertilität sowie zur frühen embryonalen und embryofetalen Entwicklung an Ratten war die Zahl der Corpora lutea in den Ovarien trächtiger Weibchen bei 300 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ungefähr der dreifachen klinischen Exposition beim Menschen) verringert, Auswirkungen auf den Zyklus, das Paarungsverhalten oder die Fertilität konnten jedoch nicht festgestellt werden. Entwicklungstoxische Erscheinungen, z.B. Embryonensterblichkeit und Ventrikelseptumdefekte, wurden bei Dosen von 300 mg/kg/Tag, verzögerte Skelettentwicklung und reduziertes Fetalgewicht ab Dosen von 20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥0,5-fachen der klinischen Exposition beim Menschen) beobachtet.
Studien zur männlichen Fertilität unter Dabrafenib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei der Ratte und beim Hund allerdings eine Hodendegeneration/-atrophie beobachtet (bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, dem ≥0,2fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen). Die testikulären Veränderungen bei der Ratte und beim Hund waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase noch vorhanden.
Allgemeine Toxizität
Beim Hund wurden bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, dem ≥2-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen, kardiovaskuläre Wirkungen beobachtet, unter anderem degenerative, nekröse und/oder hämorrhagische Veränderungen der Koronararterien, Atrioventrikularklappenhypertrophie/-hämorrhagie und atriale fibrovaskuläre Proliferation. Bei Mäusen wurden in verschiedenen Gewebearten Herde arterieller/perivaskulärer Entzündungsgeschehen beobachtet und bei Ratten wurden gehäuft eine Degeneration der Leberarterie sowie eine spontane Kardiomyozytendegeneration mit entzündlichen Veränderungen (spontane Kardiomyopathie) beobachtet (bei Dosen, die bei Ratten dem ≥0.5-fachen resp. bei Mäusen dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen).
Bei Mäusen wurden Auswirkungen auf die Leber, einschliesslich hepatozelluläre Nekrose und Entzündung, beobachtet (≥0.6-fache klinische Exposition).
Bei mehreren Hunden trat bei Dosen ≥20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥9-fachen der klinischen Exposition beim Menschen) eine bronchoalveoläre Entzündung der Lungen auf, die mit flacher Atmung und/oder Dyspnoe einherging.
Epitheliale Läsionen, die in erster Linie durch epitheliale Hyperplasie, Degeneration und/oder Hyperkeratose gekennzeichnet waren, wurden in der Haut von Ratten und Hunden sowie im nichtglandulären Vormagen von Ratten beobachtet (≥0.7-faches der humanen klinischen Exposition bei der Ratte; 1.5-faches der humanen klinischen Exposition beim Hund, jeweils bezogen auf die AUC).
Reversible hämatologische Wirkungen wurden bei Hunden und Ratten unter Dabrafenib beobachtet. In Studien von bis zu 13-wöchiger Dauer wurde bei Hunden und Ratten eine Abnahme der Retikulozytenzahl und/oder des Volumens der zirkulierenden Erythrozyten festgestellt (bei Dosen, die dem ≥10-fachen bzw. dem 1.4-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen).
In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (> 44-fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.