Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende nichtinfektiöse febrile Ereignisse
Aus klinischen Studien mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde das Auftreten von Fieber gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, traten drei oder mehr Ereignisse ein.
Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydratation und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während sowie nach einem schwerwiegenden Fieber-Ereignis sollten die Serum-Kreatininwerte kontrolliert werden und der Patient auf weitere Hinweise einer Niereninsuffizienz überprüft werden.
Es wurden schwerwiegende, nichtinfektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion und auf unterstützende Massnahmen angesprochen (inkl. der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).
Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Tafinlar, das einen Sulfonamid-Anteil enthält, birgt ein potenzielles Risiko für eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD). Überwachen Sie Patienten mit G6PD-Mangel auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie während der Einnahme von Tafinlar.
Hyperglykämie
In klinischen Studien wurden in einigen Patienten, welche mit Tafinlar behandelt worden sind, erhöhte Blutzuckerwerte gemessen. Bei Patienten mit Diabetes oder Hyperglykämie sollten die Blutzuckerwerte während der Therapie mit Tafinlar engmaschig überwacht werden.
Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
Sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich der als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierten Fälle) gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10 % (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3 % (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90 % der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt. In der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom trat bei 1% (6/435) der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) auf, im Vergleich zu 1% (5/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cuSCC war im Kombinationsarm ungefähr 18 Wochen.
Eine Hautuntersuchung wird vor Einleitung einer Tafinlar Therapie empfohlen sowie jeweils alle 2 Monate während der Behandlung. Regelmässige Hautkontrollen sollten alle 2-3 Monate bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie mit Tafinlar durchgeführt werden bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.
Bei Vorliegen eines cuSCC sollte eine dermatologische Exzision erfolgen und die Behandlung mit Tafinlar bei unveränderter Dosierung fortgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei der Entwicklung neuer Läsionen unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen.
Neues Primärmelanom
Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome unter Behandlung mit Tafinlar gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. In der klinischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom traten neue Primärmelanome bei <1% (1/435) der Patienten unter Kombinationstherapie von Tafinlar und Trametinib auf im Vergleich zu 1% (6/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten.
Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.
Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Trametinib finden Sie in der Mekinist Fachinformation.
Nichtkutane sekundäre/ rezidivierende Malignome
Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Tafinlar zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS-assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet.
Beim Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib zu Placebo wurden in der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom nichtkutane sekundäre Malignome oder rezidivierte Malignome bei 1% (5/435) der Patienten unter aktiver Therapie beobachtet, im Vergleich zu 1% (3/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten.
Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Tafinlar Nutzen und Risiken abzuwägen. Unter der Kombinationstherapie von Tafinlar mit Trametinib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
Vor Beginn der Behandlung sollte bei den Patienten eine Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs durchgeführt werden mit visueller Begutachtung der Mundschleimhaut und Palpation der Lymphknoten als minimale Massnahme, sowie eine CT-Aufnahme des Thorax/des Abdomens. Während der Behandlung sollten die Patienten wie klinisch geboten überwacht werden, einschliesslich Untersuchungen des Kopf- und Halsbereichs alle 3 Monate und CT-Aufnahmen des Thorax/des Abdomens alle 6 Monate. Rektale Untersuchungen und (bei Frauen) des Beckens werden vor Beginn und am Ende der Behandlung empfohlen, oder wie klinisch indiziert. Das grosse Blutbild sollte wie klinisch indiziert bestimmt werden.
Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre / wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
Uveitis
Die Behandlung mit Tafinlar wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
Pankreatitis
Eine Pankreatitis wurde bei < 1 % der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
Blutungen
Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
Bei Blutungen vom Grad 4 ist Tafinlar dauerhaft abzusetzen, ebenso bei Grad 3 Blutungen, die sich nicht bessern.
Venöse Thromboembolien (VTE)
Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben.
Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCARs)
Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
Während der Therapie sollten Patienten engmaschig auf Hautreaktionen untersucht werden. Falls der Verdacht auf eine schwere unerwünschte Hautreaktion aufkommt, müssen Dabrafenib und Trametinib abgesetzt werden.