ZusammensetzungWirkstoffe
Risedronat-Natrium
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumedetat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Stearinsäure, Magnesiumstearat.
Magensaftresistenter Überzug:
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%, Triethylcitrat, Talkum, gelbes Eisenoxid, Simeticon, Polysorbat 80
Eine Actonel 35 mg magensaftresistente Tablette enthält 16.6 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko.
Dosierung/AnwendungWichtiger Hinweis
Zusätzlich zu Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung stehen auch schnellfreisetzende Actonel 35 mg Filmtabletten zur Verfügung. Filmtabletten und magensaftresistente Tabletten weisen jedoch eine unterschiedliche Art der Anwendung (siehe unten) auf, welche für eine adäquate Sicherheit und Wirksamkeit unbedingt beachtet werden muss.
Die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen eine Actonel 35 mg magensaftresistente Tablette einmal wöchentlich. Die Tabletten müssen stets am selben Wochentag eingenommen werden.
Die Tabletten sollen morgens unmittelbar nach dem Frühstück oral eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen kann zu einem erhöhten Risiko für Oberbauchschmerzen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Therapiedauer
Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Actonel 35 mg magensaftresisten Tabletten sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für die individuelle Patientin in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
Eine zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D ist zu erwägen, falls die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.
Art der Anwendung
Die Tabletten müssen ganz geschluckt und dürfen nicht gelutscht oder gekaut werden. Die Tabletten müssen in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser (≥ 120 ml) eingenommen werden, um die Passage in den Magen zu unterstützen. Andere Getränke können, insbesondere wenn sie Calcium und/oder Magnesium enthalten, die Absorption von Risedronat-Natrium beeinträchtigen.
Nach Einnahme der Tablette darf sich die Patientin während 30 Minuten nicht hinlegen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Versäumte Einnahme
Wird die Einnahme einer Actonel 35 mg magensaftresistenten Tablette versäumt, soll diese am nächsten Morgen unmittelbar nach dem Frühstück nachgeholt werden. Es dürfen jedoch nicht zwei Tabletten an einem Tag eingenommen werden. Anschliessend soll die einmal wöchentliche Einnahme am zuvor gewohnten Wochentag wieder fortgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise auf eine Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschliesslich Actonel 35 mg magensaftresistenter Tabletten bei sehr betagten Patientinnen (> 80 Jahre) sind begrenzt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichtgradiger bis moderater Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Risedronat kontraindiziert.
Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
Da Risedronat nicht hepatisch metabolisiert wird, ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten sind für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Risedronat bei pädiatrischen Patientinnen im Alter von 4-<16 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die vorhandenen Studiendaten deuten auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population aufgrund mangelnder Wirksamkeit hin.
KontraindikationenHypocalciämie.
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
Unvermögen, während mindestens 30 Min. eine aufrechte Körperhaltung (stehend oder sitzend) einzunehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Risedronat-Natrium oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Präparates.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenGetränke (ausser Leitungswasser) und Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten (wie z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium), können die Absorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen nicht gleichzeitig mit Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten eingenommen werden (siehe «Interaktionen). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, müssen die Dosierungsanweisungen strikt eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine Hypocalciämie muss behandelt werden, bevor die Behandlung mit Risedronat eingeleitet wird. Bei anderen Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z.B. Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Vitamin D-Mangel) muss vor Beginn der Risedronat-Therapie ebenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.
Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten zur Therapie der Osteoporose ist an das Vorliegen einer niedrigen Knochenmineraldichte und/oder von bereits aufgetretenen osteoporotischen Frakturen gebunden. Hohes Alter oder das Vorliegen klinischer Risikofaktoren für Frakturen rechtfertigen allein keine Behandlung mit einem Bisphosphonat.
gastrointestinale Risiken
Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. So wurden Bisphosphonate, neben zahlreichen unspezifischen gastrointestinalen Symptomen, mit dem Auftreten von Erkrankungen wie Ösophagitis und Gastritis sowie ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. In den folgenden Situationen ist daher Vorsicht geboten:
bei Patientinnen mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, welche die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie
bei Patientinnen mit bestehenden oder kurz zurückliegenden Oberbauchbeschwerden bzw. -erkrankungen (wie z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, Gastritis, Duodenitis, Ulzera)
bei Patientinnen, die nicht in der Lage sind, nach Einnahme der Tablette mindestens 30 Minuten lang aufrecht zu sitzen oder zu stehen
Sämtliche Patientinnen, insbesondere aber solche mit Ösophaguserkrankungen in der Anamnese, müssen daher eindringlich darauf hingewiesen werden, die Dosierungsanweisungen strikt zu befolgen. Der behandelnde Arzt / die behandelnde Ärztin sollte auf mögliche Hinweise auf Veränderungen des Ösophagus achten. Die Patientinnen müssen angewiesen werden, rechtzeitig einen Arzt / eine Ärztin aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.
Osteonekrosen des Kiefers
Über Osteonekrosen des Kiefers wurde sowohl unter intravenösen als auch unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Solche Fälle wurden v.a. im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschliesslich Osteomyelitis) beobachtet sowie bei Malignompatienten, welche gleichzeitig eine Chemotherapie und Kortikosteroide erhielten. Vor Einleitung einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte, insbesondere bei Patientinnen mit Risikofaktoren (z.B. maligne Erkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, ungenügende Mundhygiene), eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten prophylaktischen odontologischen Massnahmen in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe so weit wie möglich vermieden werden. Bei Patientinnen, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich diese durch zahnchirurgische Massnahmen verschlimmern. Es liegen keine Daten vor, ob eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patientinnen, die eine zahnärztliche Intervention benötigen, das Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers reduziert.
Das Vorgehen sollte anhand der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt / die behandelnde Ärztin festgelegt werden und sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde, hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie, auch über Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äusseren Gehörgangs zählen Kortikosteroide und Chemotherapien sowie lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Bei Patientinnen, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, sollte die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Unter Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patientinnen, die über längere Zeit wegen einer Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf. Manche Patientinnen verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit radiologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Auch wurde über eine schlechte Heilung solcher Frakturen berichtet.
Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patientinnen, welche unter einer Bisphosphonat-Therapie eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Bei Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung der Patientin auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Unterbrechung der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
Alle Patientinnen, welche mit Bisphosphonaten behandelt werden bzw. behandelt wurden, sollen dazu angehalten werden, ihren Arzt / ihre Ärztin über jegliche Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste zu informieren. Jede Patientin, welche solche Symptome aufweist, muss auf das Vorliegen einer unvollständigen Femurfraktur hin untersucht werden.
In Einzelfällen wurde unter einer Bisphosphonat-Therapie auch über atypische Frakturen anderer langer Röhrenknochen berichtet.
Muskuloskelettale Schmerzen
Nach der Marktzulassung wurde bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Therapie über schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet, welche teilweise zu Einschränkungen der Patientinnen führten. Der Zeitraum zwischen dem Beginn der Bisphosphonat-Therapie und dem Auftreten dieser Symptome variierte zwischen einem Tag und mehreren Monaten. In den meisten Fällen kam es nach Absetzen des Bisphosphonats zu einer Besserung der Symptome. Bei einem Teil der Patientinnen traten die Symptome jedoch bei erneuter Behandlung mit demselben oder mit einem anderen Bisphosphonat erneut auf. Falls schwere Schmerzen auftreten, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
Geriatrische Patientinnen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschliesslich Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten bei Patientinnen > 80 Jahre liegen nur limitierte Erfahrungen vor. Die altersbedingte Abnahme der Kreatinin-Clearance ist bei der Therapieentscheidung zu beachten.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Beeinflussung der Absorption von Risedronat aus dem Gastrointestinaltrakt
Die Absorption von Risedronat wird durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrungs- und Arzneimitteln mit polyvalenten Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) beeinträchtigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Arzneimittel, die solche mehrwertigen Kationen enthalten, sollten daher zu einer anderen Tageszeit als Risedronat-Tabletten eingenommen werden. Es wird empfohlen, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines Arzneimittels mit mehrwertigen Kationen und Actonel® 35 mg magensaftresistente Tablette einzuhalten.
Die gleichzeitige Gabe von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten und dem Protonenpumpenhemmer Esomeprazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Risedronat. Maximale Plasmakonzentration (Cmax) und Exposition (AUC) waren um 60 % bzw. 22 % erhöht.
Andere pharmakokinetische Interaktionen
Risedronat wird im Körper nicht metabolisiert, induziert die Cytochrom P450-Enzyme nicht und weist nur eine geringe Proteinbindung auf. Entsprechende Interaktionen sind daher nicht zu erwarten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): In der Phase-III-Studie mit Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurden unerwünschte Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei 22% der Patientinnen beobachtet, die gleichzeitig NSAIDs anwendeten, im Vergleich zu 16% bei Patientinnen ohne eine solche Komedikation.
Östrogene / Hormonersatztherapie: Eine Interaktionsstudie mit Östrogenen liegt für Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten nicht vor. Bei Bedarf können Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten jedoch gleichzeitig mit einer Östrogensubstitution angewandt werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es existieren keine Studien mit Risedronat bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es liegen keine Studien beim Menschen vor. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Risedronat-Natrium in die Muttermilch übergeht. Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten dürfen während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zu möglichen Auswirkung von Risedronat auf die menschliche Fertilität vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEntsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Verschwommensehen berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.
Unerwünschte WirkungenDie am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten waren gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe, Bauchschmerzen und Dyspepsie sowie Schmerzen des Bewegungsapparats und Kopfschmerzen.
Oberbauchschmerzen wurden mit höherer Inzidenz beobachtet, wenn Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten nüchtern (30 Minuten vor dem Frühstück) eingenommen wurden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien mit insgesamt mehr als 15'000 Patientinnen und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Risedronat (in unterschiedlichen Darreichungsformen) berichtet wurden.
Die Häufigkeiten werden dabei wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Influenza
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
Nicht bekannt: Angioödem, anaphylaktische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: sekundärer Hyperparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: erniedrigter Phosphatspiegel
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Iritis, okuläre Hyperämie, Konjunktivitis, Verschwommensehen
Nicht bekannt: Uveitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Erkrankungen des Herzens
Gelegentlich: Arrhythmien
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen
Gelegentlich: Gastritis, Duodenitis, Oesophagitis, Dysphagie / Odynophagie, Oesophagus-Ulkus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Selten: Glossitis, Oesophagusstriktur
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Leberwerte ausserhalb des Normbereichs
Nicht bekannt: Schwere Lebererkrankungen (In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patientinnen auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Erythem, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, allergische Dermatitis, Purpura Schönlein-Henoch
Nicht bekannt: bullöse Hautreaktionen (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und leukozytoklastische Vaskulitis), Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats
Gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Erhöhung der Alkalischen Phosphatase
Selten: atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
Sehr selten: Osteonekrose des äusseren Gehörgangs (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
Nicht bekannt: Osteonekrosen des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nephrolithiasis, auffällige Urinwerte
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Ovarialzyste
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Asthenie, Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche Erkrankung, Brustbeschwerden (einschliesslich Schmerzen in der Brust), Ödeme, Schmerzen, Fieber
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSymptome
Nach massiver Überdosierung von Bisphosphonaten wie Risedronat kann ein Absinken der Kalziumwerte im Serum erwartet werden. Bei einigen dieser Patientinnen können auch klinische Symptome einer Hypokalzämie und/oder Hypophosphatämie auftreten.
Therapie einer Überdosierung
Zur Behandlung einer Risedronat-Überdosierung liegen keine spezifischen Informationen vor.
Durch Gabe von Milch oder Antazida, welche Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, kann Risedronat gebunden und dadurch die Absorption des Natrium-Risedronats reduziert werden. Die Wirksamkeit dieser Massnahme im Falle einer Überdosierung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde nicht untersucht. Die magensaftresistente Formulierung ist jedoch weniger empfindlich gegenüber der bindenden Wirkung bivalenter Kationen. Im Falle einer massiven Überdosierung kann zur Entfernung von nicht resorbiertem Risedronat eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden, sofern diese innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme erfolgt.
Aufgrund des Risikos einer Irritation des Ösophagus sollte kein Erbrechen induziert werden und die Patientin in aufrechter Position verbleiben.
Im Falle einer Hypocalciämie ist zu erwarten, dass die üblichen Standardverfahren zur Behandlung einer Hypocalciämie, einschliesslich intravenösen Calciumgaben, den Calciumspiegel normalisieren und die Symptome der Hypocalciämie mindern können.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
M05BA07
Wirkungsmechanismus
Risedronat-Natrium ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das sich an das Hydroxy-apatit der Knochen anlagert und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption vermindert, während die Knochenneubildung auf niedrigerem Niveau erhalten bleibt.
Pharmakodynamik
Risedronat hemmt die Knochenresorption durch die Osteoklasten, was dosisabhängig zu einer Zunahme der Knochendichte (bone mineral density, BMD) führt. Entsprechend wurde in klinischen Studien an postmenopausalen Frauen eine Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes beobachtet. Diese Abnahme war erstmals nach 3 Monaten nachweisbar und blieb danach bis zum Studienende erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeitsstudien, deren Befunde nachfolgend beschrieben sind, wurden, so nicht anders angegeben, mit einer 5 mg-Dosisstärke der schnellfreisetzenden Risedronat-Filmtabletten durchgeführt. Das entsprechende Studienprogramm schloss eine breite Population postmenopausaler Patientinnen (d.h. von der frühen bis zur späten Menopause) mit oder ohne vorbestehende osteoporotische Frakturen ein. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich zur Studienmedikation eine Supplementierung mit Calcium sowie, im Falle niedriger Ausgangswerte, mit Vitamin D.
Zur Übertragbarkeit dieser Befunde auf Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten siehe unten.
Actonel 5 mg einmal täglich reduzierte bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose die Häufigkeit von Wirbelfrakturen gegenüber Placebo signifikant. Dieser Effekt wurde bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres und auch bei Patientinnen mit multiplen Frakturen in der Anamnese gefunden.
Auch das Risiko für Hüftfrakturen bei 70-79jährigen Patientinnen wurde nach dreijähriger Therapie mit 5 mg Risedronat pro Tag im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes aller Osteoporose-bedingten nichtvertebralen Frakturen an Hüfte, Becken, Bein, Handgelenk, Oberarm und Schlüsselbein wurde nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant reduziert.
Die Befunde für die Sekundärendpunkte der Studien (Knochendichte, Körpergrösse, etc.) waren hierzu konsistent und zeigten ebenfalls einen Vorteil für Risedronat gegenüber Placebo.
In einer weiteren Studie konnte bei postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose anhand der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) der Lendenwirbel die therapeutische Äquivalenz zwischen der Einnahme von Actonel 5 mg pro Tag und der einmal wöchentlichen Einnahme von Actonel 35 mg Filmtabletten gezeigt werden. Auch die Zunahme der Knochendichte an proximalem Femur, Schenkelhals und Trochanter war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
Mit den 35 mg magensaftresistenten Tabletten gewonnene Daten:
Die Wirksamkeit von Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten einmal wöchentlich wurde in einer zweijährigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie an postmenopausalen Frauen im Vergleich zu den (nicht mehr zugelassenen) Risedronat-Natrium 5 mg-Tabletten einmal täglich untersucht. In diese Studie waren insgesamt n=922 Patientinnen mit Osteoporose eingeschlossen, von welchen n=615 die 35 mg-Formulierung und n=307 die 5 mg-Formulierung erhielten. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich zu Risedronat-Natrium 1000mg Calcium und 800-1000 IE Vitamin D pro Tag.
Primärendpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule nach 52 Wochen. Für diesen Endpunkt konnte für die 35 mg magensaftresistenten Tabletten therapeutische Äquivalenz gegenüber den 5 mg-Tabletten gezeigt werden. Auch bei der sekundären Analyse nach 24monatiger Behandlungsdauer waren die 35 mg magensaftresistenten Tabletten den 5 mg-Tabletten nicht unterlegen. Darüber hinaus fanden sich auch für die wesentlichen Sekundärendpunkte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten und den schnellfreisetzenden 5 mg-Tabletten.
PharmakokinetikAbsorption
Bei Einnahme am Morgen, 4 Stunden vor einer Mahlzeit, betrug die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (tmax) für Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistente Tabletten ca. 3 Stunden. Bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück war die relative Bioverfügbarkeit der Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten 2- bis 4mal so hoch wie bei Einnahme der entsprechenden Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 30 Minuten vor einem fettreichen Frühstück.
Einfluss von Nahrung
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit der magensaftresistenten Tabletten.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 6,3 l/kg. Im Plasma liegt der Wirkstoff zu etwa 24% proteingebunden vor.
Metabolismus
Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Risedronat-Natrium.
Elimination
Etwa die Hälfte der absorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85% einer intravenös angewendeten Dosis wurden innerhalb von 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min, die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min. Die Differenz beruht primär auf der nicht-renalen Clearance oder der Clearance durch Adsorption an die Knochen. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance.
Nicht absorbiertes Risedronat-Natrium wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Anwendung erfolgt die Elimination triphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde bei älteren Patientinnen sowie bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die nachfolgenden Daten wurden mit den schnellfreisetzenden Risedronat-Natrium Tabletten erhoben.
Ältere Patientinnen
Für die schnellfreisetzenden Risedronat-Natrium Tabletten wies die Bioverfügbarkeit keine relevanten Unterschiede zwischen Probanden >60 Jahre und jüngeren Probanden auf.
Nierenfunktionsstörungen
Zur Pharmakokinetik von Risedronat-Natrium bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) liegen nur limitierte Daten vor. Im untersuchten Bereich fand sich ein linearer Zusammenhang zwischen renaler Clearance und Creatinin-Clearance.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Risedronat-Natrium wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, da der Wirkstoff nicht hepatisch metabolisiert wird.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Risedronat-Natrium beobachtet, primär als erhöhte Leberenzyme, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einherging. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die über der humantherapeutischen Exposition lagen. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In länger dauernden Untersuchungen bei Nagetieren wurden zudem Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar.
Die Ergebnisse einer 13wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Hunden, bei der die magensaftresistente Formulierung von Risedronat-Natrium mit herkömmlichem Risedronat-Natrium verglichen wurde, zeigten für beide Formulierungen ein ähnliches Toxizitätsprofil.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Feten behandelter Ratten beobachtet, sowie Hypokalziämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Toxizität bei den Muttertieren verhinderte die Untersuchung höherer Dosen.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer69144 (Swissmedic).
PackungenActonel 35 mg magensaftresistente Tabletten: 4 und 12 [B].
ZulassungsinhaberinFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon
Stand der InformationNovember 2023
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