Pharmakokinetik

Die Resultate einer Studie bei gesunden Probanden zeigten, dass die Kombinationstabletten (Sitagliptinhydrochlorid/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) 50 mg/500 mg und 100 mg/1000 mg bioäquivalent sind zur gleichzeitigen Einnahme der entsprechenden Dosen Sitagliptinund Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
Ebenso wurde Bioäquivalenz zwischen zwei Tabletten Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 50 mg/500 mg und einer Tablette Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 100 mg/1000 mg gezeigt.
In einer Crossover-Studie bei gesunden Probanden waren die AUC und die Cmax für Sitagliptin und die AUC für Metformin nach Verabreichung einer einzelnen Sitagliptin/Metformin 50 mg/500 mg Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Testformulierung) und nach Verabreichung einer einzelnen Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit nicht verzögerter Freisetzung 50 mg/500 mg Tablette ähnlich. Nach Verabreichung einer einzelnen Sitagliptin/Metforminhydrochlorid50 mg/500 mg Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Testformulierung) war der mittlere Cmax-Wert für Metformin 30% tiefer und der mediane Tmax-Wert 4 Stunden später, verglichen mit den entsprechenden Werten nach Verabreichung einer einzelnen Sitagliptin/Metformin50 mg/500 mg Tablette ohne veränderter Wirkstofffreisetzung. Dies ist konsistent mit den erwarteten Charakteristika der modifizierten Freisetzung für Metformin der Formulierung der Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Tabletten.
Nach Verabreichung von zwei Sitagliptin/Metforminhydrochlorid50 mg/1000 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung einmal täglich mit dem Abendessen während 7 Tagen bei gesunden, erwachsenen Probanden erreichten Sitagliptin und Metformin den Steady-State-Zustand am Tag 4 bzw. 5. Die medianen Tmax-Werte für Sitagliptin und Metformin beim Steady-State-Zustand lagen bei ca. 3 bzw. 8 Stunden nach Einnahme. Die medianen Tmax-Werte für Sitagliptin und Metformin nach Verabreichung einer einzelnen Tablette Janumet lagen bei 3 bzw. 3.5 Stunden nach Einnahme.
Pharmakokinetische Daten, die Distribution, Metabolismus und Elimination von Metformin und Sitagliptin charakterisieren, stammen aus Studien mit der Verabreichung der einzelnen Komponenten von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung und Sitagliptin und sie sind auf Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirksstofffreisetzung Tablettenübertragbar.
Absorption
Sitagliptin Metformin XR Spirig HC
Nach Verabreichung von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt war die AUC für Sitagliptin unverändert. Die mittlere Cmax war um 17% erniedrigt, obschon die mediane Tmax im Vergleich zum nüchternen Zustand unverändert war. Nach Verabreichung von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt war die AUC für Metformin um 62% erhöht, die Cmax für Metformin um 9% erniedrigt und die mediane Tmax für Metformin verzögerte sich um 2 Stunden im Vergleich zum nüchternen Zustand.
Sitagliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Distribution
Sitagliptin
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
Metforminhydrochlorid
Studien zur Verteilung von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt. Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
Metabolismus
Sitagliptin
Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
Metforminhydrochlorid
Studien mit intravenösen Einzeldosen an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird, in der Leber nicht metabolisiert (beim Menschen wurden keine Metaboliten gefunden) und biliär nicht ausgeschieden wird.
Elimination
Sitagliptin
Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t1/2 nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
Metforminhydrochlorid
Die renale Clearance ist ca. 3.5-mal grösser als die Kreatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminierungshalbwertszeit im Plasma ca. 6.2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminierungshalbwertszeit ca. 17.6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.
Nierenfunktionsstörung
Sitagliptin
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
Metforminhydrochlorid
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
Leberfunktionsstörung
Sitagliptin
Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
Metforminhydrochlorid
Für Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
Anwendung bei älteren Personen
Sitagliptin
Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
Metforminhydrochlorid
Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden die Gesamtplasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und Cmax erhöht ist.
Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe GLUCOPHAGE1 Fachinformation).
1 GLUCOPHAGE® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
Verwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosis von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre alt) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma um ca. 18% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bei einer Dosis von 100 mg.
Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten < 10 Jahren durchgeführt.
Geschlecht
Sitagliptin
Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Metforminhydrochlorid
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin von gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes Typ 2 unterschieden sich nicht wesentlich, wenn sie entsprechend dem Geschlecht analysiert wurden. Desgleichen konnte in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes Typ 2 gezeigt werden, dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen ähnlich war.
Rasse
Sitagliptin
Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Metforminhydrochlorid
Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n=249), Schwarzen (n=51) und Lateinamerikanern (n=24) als vergleichbar.
Body-Mass-Index (BMI)
Sitagliptin
Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.