Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Hartkapseln durchgeführt.
Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.
In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
Mutagenität
Dimethylfumarat und Monomethylfumarat erwiesen sich in einer Serie von In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen) als negativ. Dimethylfumarat erwies sich im In-vivo-Micronucleus-Test an Ratten als negativ.
Kanzerogenität
Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1,5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der Humanexposition in der klinisch empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.
Reproduktionstoxizität
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-Fache der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarung sowie bis zum 7. Schwangerschaftstag induzierte während 14 Tagen eine Reduktion der Anzahl Östrus-Stadien und erhöhte die Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus unter der höchsten getesteten Dosis. Für die Störung des Zyklus und für die Embryoletalität konnte ein Sicherheitsabstand von 2 zur klinischen Exposition berechnet werden.
Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0,48 bis 0,64 beziehungsweise 0,1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen Dosis im Menschen und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis im Menschen basierend auf dem AUC Wert.
Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1- Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.