Präklinische Daten

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten und Hunden, in denen Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in Kombination angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu bewerten, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Trikafta wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Elexacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität nach wiederholter Verabreichung
In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 15-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Elexacaftor war mit einer geringeren männlichen und weiblichen Fertilität, einer geringeren Paarung bei den männlichen Tieren und geringeren weiblichen Konzeptionsindizes bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den männlichen Tieren und bei einer Dosis von 35 mg/kg/Tag (dem 7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den weiblichen Tieren verbunden.
Elexacaftor war bei Ratten bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag (dem etwa 9- resp. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten [bei der Ratte] und der AUC von Elexacaftor [beim Kaninchen]) nicht teratogen. Bei Rattenfeten trat nach Behandlung der Muttertiere mit ≥25 mg/kg/Tag (das ungefähr 4-Fache der MRHD basierend auf AUC) ein geringeres mittleres Körpergewicht auf. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Dosen bis 10 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei trächtigen Ratten wurde ein Übertritt von Elexacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die zu einer Plasmaexposition von ca. dem 3-Fachen (Männchen) bzw. 5-Fachen (Weibchen) der AUC in pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) führten, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Tezacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Juvenile Toxizität
Studien bei Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 2 Jahren wahrscheinlich nicht relevant, weil ihre P-Glykoprotein-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 7- bzw. 5-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 5- bzw. 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).