ZusammensetzungWirkstoff
Fezolinetant.
Hilfsstoffe
Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose (E463), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (E463a), mikrokristalline Cellulose (E460), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Talkum (E553b), Macrogol 8000 (E1521), Titandioxid (E171), Eisenoxidrot (E172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome (VMS) bei postmenopausalen Patientinnen.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis von VEOZA beträgt 45 mg einmal täglich.
Die Maximaldosis beträgt 45 mg pro Tag.
Für eine Therapiedauer von mehr als 12 Monaten liegen bisher keine Daten vor. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach dem ersten Behandlungsjahr überprüft werden, unter Berücksichtigung insbesondere eventueller Transaminasenerhöhungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
VEOZA sollte einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Die Tablette sollte mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht gekaut, zerschnitten oder anderweitig zerkleinert werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patientinnen
Zu einem Therapiebeginn im Alter von über 65 Jahren liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung von VEOZA nur in begründeten Fällen erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fezolinetant in dieser Population wurden nicht untersucht. VEOZA besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde VEOZA nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patientinnen mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) ist VEOZA kontraindiziert.
Bei Patientinnen mit leichtgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird eine Anwendung von VEOZA nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) einschliesslich solcher mit terminaler Niereninsuffizienz ist VEOZA kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patientinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
KontraindikationenModerate oder schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh B oder C)
Schwere oder terminale Niereninsuffizienz (d.h. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
Komedikation mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»)
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss „Zusammensetzung“
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenIm Falle einer längerfristigen Behandlung sollte das Fortbestehen der Indikation regelmässig überprüft werden.
Anwendung bei Patientinnen mit Östrogen-abhängigen Tumoren
Fezolinetant wurde bei Patientinnen mit bestehendem oder früherem Mammakarzinom oder anderen Östrogen-abhängigen Tumoren nicht untersucht. Dies gilt insbesondere für Patientinnen unter einer antiöstrogenen Therapie (welche mit schweren VMS und/oder anderen Östrogenmangelerscheinungen einhergeht). Über die Sicherheit einer Therapie mit VEOZA in einer solchen Population sind daher keine Aussagen möglich, und die Entscheidung, diese Patientinnen mit Fezolinetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Einfluss auf die Leberfunktion
In den insgesamt drei Phase III-Studien kam es bei 2.3% der Patientinnen, welche mit Fezolinetant behandelt wurden (entsprechend einer für die Dauer der Exposition adjustierten Inzidenzrate von 2.7 Fällen pro 100 Frauenjahren), zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf Werte >3x der oberen Grenze des Normbereiches (ULN). Unter Placebo wurden solche Erhöhungen bei 0.9% der Patientinnen (bzw. 1.5 Fällen pro 100 Frauenjahren) dokumentiert. Fälle mit einem Anstieg der Transaminasen auf Werte >5x ULN waren selten. Fälle einer Bilirubin-Erhöhung auf >2x ULN wurden ausserdem nicht beobachtet. Die Transaminasenerhöhungen fanden sich meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate und waren im allgemeinen asymptomatisch sowie in den meisten Fällen trotz fortgesetzter Therapie reversibel.
Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Fezolinetant nicht untersucht.
Die Leberfunktionswerte (Transaminasen und Bilirubin) sollten vor Beginn einer Therapie mit Fezolinetant bestimmt werden. Eine Kontrolle sollte während der ersten 3 Monate der Behandlung erfolgen. Weitere Kontrollen sollten je nach individueller Risikokonstellation im Ermessen des behandelnden Arztes / der behandelnden Ärztin durchgeführt werden sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten (wie Übelkeit, Erbrechen oder Ikterus). Bei Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung sollte, nach Abklärung alternativer Ursachen für die Transaminasenerhöhung, die Behandlung mit Fezolinetant im Ermessen des Behandlers abgebrochen oder vorübergehend unterbrochen werden.
Aufgrund des Risikos für Transaminasenerhöhungen darf eine Maximaldosis von 45 mg pro Tag nicht überschritten werden.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse erwiesen sich die Ausgangswerte der Leberfunktionswerte als relevanter Risikofaktor für eine Transaminasenerhöhung. VEOZA darf daher bei Patientinnen mit vorbestehender moderater oder schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
Bei Patientinnen mit leichtgradig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anwendung nicht empfohlen. Falls solche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt werden, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden.
CYP1A2-Inhibitoren
In einer Interaktionsstudie führte die gleichzeitige Einnahme mit dem starken CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin zu einem Anstieg der AUC von Fezolinetant auf das 9.4Fache (siehe «Interaktionen»). Basierend auf der PBPK-Modellierung erhöhen typische moderate Inhibitoren (wie z.B. Mexiletin) wahrscheinlich die AUC um bis zu mehr als das Dreifache und typische schwache Inhibitoren (wie z.B. Cimetidin) auf wahrscheinlich etwa das Doppelte. Fezolinetant darf nicht zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Hormonersatztherapie (HRT)
Eine gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant zusammen mit einer systemischen oder topischen HRT wurde nicht untersucht, und die Anwendung von VEOZA zusammen mit einer systemischen HRT wird daher nicht empfohlen.
Medikamentös induzierte Menopause
Fezolinetant wurde nur bei Patientinnen nach natürlicher oder chirurgischer Menopause untersucht. Zur Behandlung vasomotorischer Symptome bei medikamentös induzierter Menopause (z.B. unter Behandlung mit GnRH-Analoga) liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Die Entscheidung, solche Frauen mit Fezolinetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Fezolinetant wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in geringerem Ausmass durch CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert.
In vitro sind Fezolinetant und sein Hauptmetabolit ES259564 keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Fezolinetant und ES259564 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
Der Hauptmetabolit ES259564 ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), jedoch kein Inhibitor von P-gp. Fezolinetant ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor von P-gp. Fezolinetant und ES259564 sind beides keine Substrate von BCRP, OATP1B1, und OATP1B3. Zusätzlich ist ES259564 kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, und MATE2-K.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fezolinetant
CYP1A2-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fezolinetant zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren werden Cmax und AUC von Fezolinetant im Plasma erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,8-fache und der AUC auf das 9,4-fache. Es wurde keine Veränderung der tmax beobachtet.
Interaktionsstudien mit moderaten oder schwachen CYP1A2-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle wurde ein Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,3- bis 1,9-fache und der AUCinf auf das 3,2- bis 4,5-fache nach gleichzeitiger Anwendung mit Mexiletin (moderater CYP1A2-Inhibitor) bei einer Dosierung von 200 mg oder 400 mg alle 8 Stunden prognostiziert.
Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle wurde ein Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,3- bis 1,5-fache und der AUCinf auf das 1,6- bis 2,1-fache nach gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin (schwacher CYP1A2-Inhibitor) bei einer Dosierung von 300 mg alle 6 Stunden oder 400 mg alle 12 Stunden prognostiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren mit Fezolinetant ist kontraindiziert.
CYP1A2-Induktoren
Rauchen (ein moderater Induktor von CYP1A2) führte zu einer Reduktion der Cmax von Fezolinetant um 28% und der AUC um 52% im Vergleich zu Nichtrauchern. Diese Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant beurteilt. Eine grundsätzliche Dosisanpassung bei Raucherinnen wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Zur Anwendung von Fezolinetant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Während einer Schwangerschaft besteht keine Indikation für eine Therapie mit VEOZA. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fezolinetant in die menschliche Muttermilch übertritt, und zu möglichen Auswirkungen von Fezolinetant auf die Milchproduktion oder auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Beim Tier tritt Fezolinetant in die Milch über. Die Anwendung von VEOZA bei stillenden Frauen wird daher nicht empfohlen.
Fertilität
Zu möglichen Auswirkungen von Fezolinetant auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor.
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Fezolinetant keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Fezolinetant wurde an 2'203 postmenopausalen Frauen mit VMS untersucht, die in klinischen Phase-III-Studien einmal täglich 30 mg oder 45 mg Fezolinetant erhielten.
In den Phase-III-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Fezolinetant Diarrhoe (3,2 %), und Insomnie (3,0 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Fezolinetant 45 mg führten, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (0,3 %) und Insomnie (0,2 %).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien unter Anwendung von Fezolinetant beobachtet wurden, entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Insomnie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasenerhöhung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
Anzeichen und Symptome
Die maximal tolerierte Dosis wurde mit 900 mg bestimmt. Unter dieser Dosis wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und Parästhesien beobachtet.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Eine supportive Behandlung sollte erwogen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G02CX06
Wirkungsmechanismus
Fezolinetant ist ein nichthormoneller selektiver Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptor-Antagonist, der die Bindung von Neurokinin B (NKB) an das Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin(KNDy)-Neuron blockiert und so die neuronale Aktivität im thermoregulatorischen Zentrum moduliert. Fezolinetant bindet mit hoher Affinität an den NK3-Rezeptor. Diese Affinität ist um den Faktor 450 höher als jene der Bindung an NK1- oder NK2-Rezeptoren.
Das thermoregulatorische Zentrum des Hypothalamus wird von KNDy-Neuronen innerviert, die durch Östrogene gehemmt und durch das Neuropeptid NKB stimuliert werden. In den Wechseljahren wird dieses Gleichgewicht durch die abnehmenden Östrogenspiegel gestört. Ausserdem erhöht die NKB-Signalübertragung die Aktivität der KNDy-Neuronen, was zu einer Hypertrophie der KNDy-Neuronen und einer veränderten Aktivität des thermoregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
Pharmakodynamik
Durch die Gabe von Fezolinetant wird das gestörte Gleichgewicht im thermoregulatorischen Zentrum wieder hergestellt. Dadurch werden bei postmenopausalen Frauen Zahl und Schweregrad von VMS reduziert.
Bei postmenopausalen Frauen wurde zum Zeitpunkt der Fezolinetant-Spitzenkonzentration ein vorübergehender Abfall der Serumkonzentrationen des luteinisierenden Hormons (LH) beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Für follikelstimulierendes Hormon (FSH), Estradiol, Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat wurden keine klinisch relevanten Veränderungen oder eindeutigen Trends festgestellt.
Sicherheits-Pharmakologie
Zur Beurteilung eines möglichen Risikos einer QT-Verlängerung durch Fezolinetant wurde ein modellbasierter Ansatz verwendet. Das Modell sagte keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls weder bei therapeutischen noch bei supratherapeutischen Konzentrationen voraus.
Klinische Wirksamkeit
SKYLIGHT 1 und SKYLIGHT 2
Die Wirksamkeit von Fezolinetant wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an n=1'022 postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase mindestens 7-8 moderate bis schwere Hitzewallungen pro Tag (bzw. mindestens 50-60 pro Woche) aufwiesen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert zu 30 mg Fezolinetant, 45 mg Fezolinetant oder Placebo. An die doppelblinde Phase schloss sich eine 40-wöchige offene Verlängerung an, in welcher sämtliche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 54 Jahren. 80% der Patientinnen waren Weisse, 17% Schwarze und 1% Asiatinnen.
Die Studienpopulation umfasste sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause (78%) als auch solche nach Oophorektomie (22%) und sowohl therapienaive Patientinnen (79%) als auch solche mit vorausgehender Hormonersatztherapie (HRT) (20 %). 33% der Patientinnen wiesen eine Hysterektomie in der Anamnese auf.
Die Studien wiesen jeweils vier Ko-Primärendpunkte auf, nämlich die Veränderung gegenüber Baseline von Häufigkeit und Schwere der moderaten bis schweren VMS nach einer Therapiedauer von 4 bzw. 12 Wochen.
Für beide untersuchten Dosierungen konnte in allen vier Ko-Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter 30 mg Fezolinetant um 6,4 und unter 45 mg um 6,9 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 4,4 unter Placebo. Der Schweregrad-Score nahm, ausgehend von einem Baselinewert von ca. 2,4 bis Woche 12 unter 30 mg um 0,6 und unter 45 mg um knapp 0,7 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 0,4 unter Placebo. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich Gesundheitsfragebögen wie MENQoL) waren hierzu konsistent.
Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Zahl und Schwere der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 52-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten. Bei Patientinnen, welche nach Woche 12 von Placebo auf Fezolinetant umgestellt wurden, nahmen Zahl und Schwere der VMS unter der aktiven Therapie weiter ab und waren am Studienende vergleichbar mit jenen bei Patientinnen, die über 52 Wochen Fezolinetant erhalten hatten.
Endometriumsicherheit
Die Endometriumssicherheit von Fezolinetant wurde in einer 12-monatigen, Placebo-kontrollierten Studie an insgesamt 1'830 Frauen untersucht, von welchen n=611 mit 30 mg Fezolinetant und n=609 mit 45 mg Fezolintant behandelt wurden. Zusätzlich liegen entsprechende Daten aus einer Subgruppe der beiden pivotalen Studien vor.
Die Untersuchung der Endometriumbiopsien nach 12-monatiger Therapiedauer ergab keinen Anhalt für ein erhöhtes Risiko für eine Endometriumshyperplasie oder für maligne Veränderungen des Endometriums. In der transvaginalen Sonographie hatte Fezolinetant im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Endometriumsdicke.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Anwendung wird die Cmax von Fezolinetant nach 1 bis 4 Stunden erreicht.
Die einmal tägliche Gabe von 20 bis 60 mg führt zu einem dosisproportionalen Anstieg von Cmax und AUC. Der Steady-State wurde bis Tag 2 erreicht, mit minimaler Akkumulation bei einmal täglicher Dosierung. Die Pharmakokinetik von Fezolinetant veränderte sich im Lauf der Zeit nicht.
Basierend auf den Daten einer Studie mit radioaktiver Markierung wird die orale Bioverfügbarkeit auf >90% geschätzt.
Einfluss von Nahrung
Nach Verabreichung zusammen mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fezolinetant beobachtet.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant betrug 189 l. Die Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist mit 51% gering. Fezolinetant findet sich zu annähernd gleichen Teilen in Erythrozyten und Plasma (Verteilungsverhältnis von 0.9).
Metabolismus
Fezolinetant wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP1A2 zu seinem oxidierten Hauptmetaboliten ES259564 metabolisiert. ES259564 ist etwa 20-mal weniger aktiv am menschlichen NK3-Rezeptor und zeigt keine signifikante Off-Target-Aktivität. Das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz liegt zwischen 0,7 und 1,8.
Elimination
Die scheinbare Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Gabe wird Fezolinetant hauptsächlich über den Urin (77%) in Form des Metaboliten und in geringerem Ausmass über den Stuhl ausgeschieden (14%). Im Urin wurden durchschnittlich 1,1% der verabreichten Fezolinetant-Dosis als unveränderter Wirkstoff und 61,7% als ES259564 gefunden. Die effektive Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant betrug bei Frauen mit VMS 9,6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patientinnen
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Probanden <18 Jahre nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Bei Probandinnen mit leichtgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) führte die Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant zu einer um 23% höheren Cmax und einer um 56% höheren AUC im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Bei Frauen mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um 96% erhöht, die Cmax hingegen um 15% reduziert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht. Eine leichte oder moderate Leberfunktionsstörung hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC des Hauptmetaboliten ES259564, die Cmax war jedoch auf 79% bzw. 53% reduziert.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant fanden sich bei Probandinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Fezolinetant-Exposition (Cmax und AUC). Die AUC des Hauptmetaboliten ES259564 war bei Probandinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung unverändert, bei moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch auf das 1,7- bzw. 4,8-fache erhöht. Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
Ethnizität
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wies keine klinisch relevanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Ethnizität auf.
Weitere Einflussfaktoren
Körpergewicht (42 bis 126 kg), Alter (18 bis 65 Jahre) oder Menopausenstatus hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fezolinetant.
Präklinische DatenLangzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
Bei weiblichen Ratten führte die tägliche Verabreichung von Fezolinetant über 26 Wochen in Dosen ab 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 56-fach) zu Uterusatrophie und epithelialer Schleimbildung der Vagina und der Zervix.
Bei weiblichen Javaneraffen führte die tägliche Verabreichung über 39 Wochen in Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr (19-fache humane AUC24 bei der MRHD) zu einer verminderten ovariellen Aktivität.
Sicherheitspharmakologie
In der pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurden verengte Pupillen bei Dosen von 125 mg/kg oder höher festgestellt. Bei 250 mg/kg wurden eine verringerte Aktivität, eine verminderte Fluchtbereitschaft bei Berührung und eine verringerte Greifkraft festgestellt, die als Anzeichen für eine Sedierung angesehen wurden. Diese klinischen Anzeichen traten 24 Stunden nach der Einnahme nicht mehr auf. Diese sedierungsähnlichen Wirkungen wurden auch in den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten bestätigt. Der NOAEL für sedierungsähnliche Wirkungen betrug 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 60-fach). Fezolinetant hemmte den hERG-Kanal mit einem IC50-Wert von 231,8 pmol/l (Sicherheitsabstand: 371-fach).
Mutagenität
In einem Rückmutationstest in Bakterien, Chromosomenaberrationstest und in-vivo-Mikronukleustest zeigten Fezolinetant und ES259564 kein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenität
Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten und eine 26-wöchige Kanzerogenitätsstudie an transgenen rasH2-Mäusen ergaben keine Hinweise auf eine substanzbedingte Kanzerogenität (Sicherheitsabstand: 186- bzw. 47-fach).
Reproduktionstoxizität
Fezolinetant hatte bei Ratten in einer Dosis bis zu 100 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung (Sicherheitsabstand: 143-fach).
In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde in Ratten und Kaninchen wurde bei Dosen von 100 resp. 125 mg/kg Embryoletalität festgestellt (Sicherheitsabstand: 128- und 174-fach). Der NOAEL-Wert für die embryofoetale Entwicklung lag bei 50 mg/kg/Tag bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Kaninchen (Sicherheitsabstand: 62- bzw. 16-fach).
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten betrug der NOAEL für maternale und fetale Toxizität 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 36-fach), basierend auf verzögerter Geburt und Embryo-Letalität bei 100 mg/kg/Tag. Der NOAEL für die Entwicklung der F1-Generation lag bei den Weibchen bei 100 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 204-fach) und für Männchen bei 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 11-fach). Die F1-Männchen wiesen eine unvollständige Balanopreputialtrennung auf, was die Reifung der männlichen Fortpflanzungsfähigkeit verzögern oder die Fertilität beeinträchtigen könnte.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Haltbarkeitsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer69232 (Swissmedic)
PackungenBlisterpackungen aus PA/Aluminium/PVC/Aluminium für Einzeldosen in Kartons mit 30 Filmtabletten (B) und 100 Filmtabletten (B).
ZulassungsinhaberinAstellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
Stand der InformationSeptember 2023
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