Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G02CX06
Wirkungsmechanismus
Fezolinetant ist ein nichthormoneller selektiver Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptor-Antagonist, der die Bindung von Neurokinin B (NKB) an das Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin(KNDy)-Neuron blockiert und so die neuronale Aktivität im thermoregulatorischen Zentrum moduliert. Fezolinetant bindet mit hoher Affinität an den NK3-Rezeptor. Diese Affinität ist um den Faktor 450 höher als jene der Bindung an NK1- oder NK2-Rezeptoren.
Das thermoregulatorische Zentrum des Hypothalamus wird von KNDy-Neuronen innerviert, die durch Östrogene gehemmt und durch das Neuropeptid NKB stimuliert werden. In den Wechseljahren wird dieses Gleichgewicht durch die abnehmenden Östrogenspiegel gestört. Ausserdem erhöht die NKB-Signalübertragung die Aktivität der KNDy-Neuronen, was zu einer Hypertrophie der KNDy-Neuronen und einer veränderten Aktivität des thermoregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
Pharmakodynamik
Durch die Gabe von Fezolinetant wird das gestörte Gleichgewicht im thermoregulatorischen Zentrum wieder hergestellt. Dadurch werden bei postmenopausalen Frauen Zahl und Schweregrad von VMS reduziert.
Bei postmenopausalen Frauen wurde zum Zeitpunkt der Fezolinetant-Spitzenkonzentration ein vorübergehender Abfall der Serumkonzentrationen des luteinisierenden Hormons (LH) beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Für follikelstimulierendes Hormon (FSH), Estradiol, Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat wurden keine klinisch relevanten Veränderungen oder eindeutigen Trends festgestellt.
Sicherheits-Pharmakologie
Zur Beurteilung eines möglichen Risikos einer QT-Verlängerung durch Fezolinetant wurde ein modellbasierter Ansatz verwendet. Das Modell sagte keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls weder bei therapeutischen noch bei supratherapeutischen Konzentrationen voraus.
Klinische Wirksamkeit
SKYLIGHT 1 und SKYLIGHT 2
Die Wirksamkeit von Fezolinetant wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an n=1'022 postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase mindestens 7-8 moderate bis schwere Hitzewallungen pro Tag (bzw. mindestens 50-60 pro Woche) aufwiesen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert zu 30 mg Fezolinetant, 45 mg Fezolinetant oder Placebo. An die doppelblinde Phase schloss sich eine 40-wöchige offene Verlängerung an, in welcher sämtliche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 54 Jahren. 80% der Patientinnen waren Weisse, 17% Schwarze und 1% Asiatinnen.
Die Studienpopulation umfasste sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause (78%) als auch solche nach Oophorektomie (22%) und sowohl therapienaive Patientinnen (79%) als auch solche mit vorausgehender Hormonersatztherapie (HRT) (20 %). 33% der Patientinnen wiesen eine Hysterektomie in der Anamnese auf.
Die Studien wiesen jeweils vier Ko-Primärendpunkte auf, nämlich die Veränderung gegenüber Baseline von Häufigkeit und Schwere der moderaten bis schweren VMS nach einer Therapiedauer von 4 bzw. 12 Wochen.
Für beide untersuchten Dosierungen konnte in allen vier Ko-Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter 30 mg Fezolinetant um 6,4 und unter 45 mg um 6,9 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 4,4 unter Placebo. Der Schweregrad-Score nahm, ausgehend von einem Baselinewert von ca. 2,4 bis Woche 12 unter 30 mg um 0,6 und unter 45 mg um knapp 0,7 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 0,4 unter Placebo. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich Gesundheitsfragebögen wie MENQoL) waren hierzu konsistent.
Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Zahl und Schwere der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 52-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten. Bei Patientinnen, welche nach Woche 12 von Placebo auf Fezolinetant umgestellt wurden, nahmen Zahl und Schwere der VMS unter der aktiven Therapie weiter ab und waren am Studienende vergleichbar mit jenen bei Patientinnen, die über 52 Wochen Fezolinetant erhalten hatten.
Endometriumsicherheit
Die Endometriumssicherheit von Fezolinetant wurde in einer 12-monatigen, Placebo-kontrollierten Studie an insgesamt 1'830 Frauen untersucht, von welchen n=611 mit 30 mg Fezolinetant und n=609 mit 45 mg Fezolintant behandelt wurden. Zusätzlich liegen entsprechende Daten aus einer Subgruppe der beiden pivotalen Studien vor.
Die Untersuchung der Endometriumbiopsien nach 12-monatiger Therapiedauer ergab keinen Anhalt für ein erhöhtes Risiko für eine Endometriumshyperplasie oder für maligne Veränderungen des Endometriums. In der transvaginalen Sonographie hatte Fezolinetant im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Endometriumsdicke.