Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung wird die Cmax von Fezolinetant nach 1 bis 4 Stunden erreicht.
Die einmal tägliche Gabe von 20 bis 60 mg führt zu einem dosisproportionalen Anstieg von Cmax und AUC. Der Steady-State wurde bis Tag 2 erreicht, mit minimaler Akkumulation bei einmal täglicher Dosierung. Die Pharmakokinetik von Fezolinetant veränderte sich im Lauf der Zeit nicht.
Basierend auf den Daten einer Studie mit radioaktiver Markierung wird die orale Bioverfügbarkeit auf >90% geschätzt.
Einfluss von Nahrung
Nach Verabreichung zusammen mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fezolinetant beobachtet.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant betrug 189 l. Die Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist mit 51% gering. Fezolinetant findet sich zu annähernd gleichen Teilen in Erythrozyten und Plasma (Verteilungsverhältnis von 0.9).
Metabolismus
Fezolinetant wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP1A2 zu seinem oxidierten Hauptmetaboliten ES259564 metabolisiert. ES259564 ist etwa 20-mal weniger aktiv am menschlichen NK3-Rezeptor und zeigt keine signifikante Off-Target-Aktivität. Das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz liegt zwischen 0,7 und 1,8.
Elimination
Die scheinbare Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Gabe wird Fezolinetant hauptsächlich über den Urin (77%) in Form des Metaboliten und in geringerem Ausmass über den Stuhl ausgeschieden (14%). Im Urin wurden durchschnittlich 1,1% der verabreichten Fezolinetant-Dosis als unveränderter Wirkstoff und 61,7% als ES259564 gefunden. Die effektive Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant betrug bei Frauen mit VMS 9,6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patientinnen
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Probanden <18 Jahre nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Bei Probandinnen mit leichtgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) führte die Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant zu einer um 23% höheren Cmax und einer um 56% höheren AUC im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Bei Frauen mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um 96% erhöht, die Cmax hingegen um 15% reduziert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht. Eine leichte oder moderate Leberfunktionsstörung hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC des Hauptmetaboliten ES259564, die Cmax war jedoch auf 79% bzw. 53% reduziert.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant fanden sich bei Probandinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Fezolinetant-Exposition (Cmax und AUC). Die AUC des Hauptmetaboliten ES259564 war bei Probandinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung unverändert, bei moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch auf das 1,7- bzw. 4,8-fache erhöht. Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
Ethnizität
Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wies keine klinisch relevanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Ethnizität auf.
Weitere Einflussfaktoren
Körpergewicht (42 bis 126 kg), Alter (18 bis 65 Jahre) oder Menopausenstatus hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fezolinetant.