Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
Bei weiblichen Ratten führte die tägliche Verabreichung von Fezolinetant über 26 Wochen in Dosen ab 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 56-fach) zu Uterusatrophie und epithelialer Schleimbildung der Vagina und der Zervix.
Bei weiblichen Javaneraffen führte die tägliche Verabreichung über 39 Wochen in Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr (19-fache humane AUC24 bei der MRHD) zu einer verminderten ovariellen Aktivität.
Sicherheitspharmakologie
In der pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurden verengte Pupillen bei Dosen von 125 mg/kg oder höher festgestellt. Bei 250 mg/kg wurden eine verringerte Aktivität, eine verminderte Fluchtbereitschaft bei Berührung und eine verringerte Greifkraft festgestellt, die als Anzeichen für eine Sedierung angesehen wurden. Diese klinischen Anzeichen traten 24 Stunden nach der Einnahme nicht mehr auf. Diese sedierungsähnlichen Wirkungen wurden auch in den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten bestätigt. Der NOAEL für sedierungsähnliche Wirkungen betrug 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 60-fach). Fezolinetant hemmte den hERG-Kanal mit einem IC50-Wert von 231,8 pmol/l (Sicherheitsabstand: 371-fach).
Mutagenität
In einem Rückmutationstest in Bakterien, Chromosomenaberrationstest und in-vivo-Mikronukleustest zeigten Fezolinetant und ES259564 kein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenität
Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten und eine 26-wöchige Kanzerogenitätsstudie an transgenen rasH2-Mäusen ergaben keine Hinweise auf eine substanzbedingte Kanzerogenität (Sicherheitsabstand: 186- bzw. 47-fach).
Reproduktionstoxizität
Fezolinetant hatte bei Ratten in einer Dosis bis zu 100 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung (Sicherheitsabstand: 143-fach).
In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde in Ratten und Kaninchen wurde bei Dosen von 100 resp. 125 mg/kg Embryoletalität festgestellt (Sicherheitsabstand: 128- und 174-fach). Der NOAEL-Wert für die embryofoetale Entwicklung lag bei 50 mg/kg/Tag bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Kaninchen (Sicherheitsabstand: 62- bzw. 16-fach).
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten betrug der NOAEL für maternale und fetale Toxizität 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 36-fach), basierend auf verzögerter Geburt und Embryo-Letalität bei 100 mg/kg/Tag. Der NOAEL für die Entwicklung der F1-Generation lag bei den Weibchen bei 100 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 204-fach) und für Männchen bei 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 11-fach). Die F1-Männchen wiesen eine unvollständige Balanopreputialtrennung auf, was die Reifung der männlichen Fortpflanzungsfähigkeit verzögern oder die Fertilität beeinträchtigen könnte.