Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt die mittlere Zeit bis zur Spitzenplasmakonzentration etwa 3 Stunden.
Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax 6,97 μg/ml und die AUC 83 μg × h/ml. Die Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 7 Tagen erreicht, ohne dass es bei der empfohlenen Dosierung zu einer Akkumulation der Exposition kommt.
Nach einer Dosis von 400 mg Sparsentan täglich beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax im Steady State 6,47 μg/ml und die AUC im Steady State 63,6 μg × h/ml.
Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln
Bei Dosen von bis zu 400 mg war die Auswirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Sparsentan-Exposition nicht klinisch relevant. Sparsentan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State 61,4 l.
Sparsentan ist in hohem Masse (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei es bevorzugt an Albumin und mässig an saures Alpha-1-Glykoprotein bindet.
Metabolismus
Sparsentan wird hauptsächlich durch CYP3A4 mit einem geringen Anteil von CYP2C8, 2C9 und 3A5 metabolisiert. Die Muttersubstanz hat den überwiegenden Anteil im menschlichen Plasma und macht etwa 90 % der gesamten Radioaktivität im Blutkreislauf aus. Ein hydroxylierter Metabolit mit geringerem Anteil war der einzige Metabolit im Plasma, der > 1 % der gesamten Radioaktivität ausmachte (etwa 3 %). Der Hauptstoffwechselweg von Sparsentan war die Oxidation und Dealkylierung, und es wurden 9 Metaboliten im menschlichen Stuhl, Plasma und Urin identifiziert.
Elimination
Die Clearance von Sparsentan ist zeitabhängig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die ersichtliche Clearance 3,88 l/h und steigt im Steady State auf 5,11 l/h an.
Die Halbwertszeit von Sparsentan im Steady State wird auf 9,6 Stunden geschätzt.
Nach einer Einzeldosis von 400 mg radioaktiv markiertem Sparsentan wurden 82 % der dosierten Radioaktivität innerhalb eines 10-tägigen Sammelzeitraums wiedergefunden: 80 % über den Stuhl, davon 9 % in unveränderter Form, und 2 % über den Urin, davon nur eine vernachlässigbare Menge in unveränderter Form.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Cmax und die AUC von Sparsentan steigen nach der Verabreichung von Einzeldosen von 200 mg bis 1600 mg weniger als proportional an. Sparsentan zeigte eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit keiner Cmax-Akkumulation und verringerter AUC im Steady State nach einer Dosis von 400 oder 800 mg täglich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss des Alters auf die Plasmaexposition von Sparsentan. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung"). Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren wurde Sparsentan nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
In einer einschlägigen Studie zu Leberfunktionsstörungen war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis von 400 mg Sparsentan bei Patienten mit bestehender (Baseline) leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder ChildPugh B) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte Sparsentan mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor, daher wird Sparsentan bei diesen Patienten (Child-Pugh-C-Klassifikation) nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung").
Nierenfunktionsstörung
Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse bei chronisch nierenkranken Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Nierenerkrankung hat eine Niereninsuffizienz im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min). Zu Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen keine Daten vor.
Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten kann für Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, siehe "Dosierung/Anwendung") keine Dosisanpassung empfohlen werden. Sparsentan wurde bei Dialysepatienten oder Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht untersucht, daher wird die Behandlung mit Sparsentan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Sparsentan wurde bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, nicht untersucht, daher sollte Sparsentan bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung").
Sonstige besondere Personengruppen
Populationspharmakokinetische Analysen deuten auf keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Alter, Geschlecht oder Ethnie auf die Pharmakokinetik von Sparsentan.