Zusammensetzung

Wirkstoffe
Abaloparatid.
Hilfsstoffe
Phenol, Wasser für Injektionszwecke, Natriumacetat-Trihydrat (zur pH-Werteinstellung, 0,9 mg Natrium pro ml) und Essigsäure (zur pH-Werteinstellung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Es sollte nur von einem in der Behandlung von Osteoporose erfahrenen Arzt angewendet werden.
Die empfohlene Dosis beträgt 80 Mikrogramm einmal täglich.
Die maximale Gesamtdauer der Behandlung mit Abaloparatid sollte bei 18 Monaten liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patientinnen sollten zusätzlich Calcium und Vitamin D erhalten, sofern die Aufnahme über die Ernährung unzureichend ist.
Nach Abschluss der Behandlung mit Abaloparatid können die Patienten mit anderen Osteoporose-Therapien wie Bisphosphonaten behandelt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patientinnen nicht erforderlich, da es unwahrscheinlich ist, dass eine Leberfunktionsstörung einen signifikanten Einfluss auf die Abaloparatid-Exposition hat.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Abaloparatid darf bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung nach Alter ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tymlos bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Abaloparatid darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe «Kontraindikationen»).
Versäumte Dosen
Wenn ein Patient vergisst oder nicht in der Lage ist, ihre Dosis zum üblichen Zeitpunkt zu verabreichen, kann sie innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Zeitpunkt injiziert werden. Die Patientinnen dürfen sich nicht mehr als eine Injektion an demselben Tag verabreichen und nicht versuchen, eine versäumte Dosis nachzuholen.
Art der Anwendung
Nur zur subkutanen Anwendung.
Die erste(n) Injektion(en) durch die Patientin oder die Betreuungsperson sollte(n) unter Anleitung einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft erfolgen. Die Patientinnen und/oder ihre Betreuungspersonen sind in die subkutane Verabreichung von Abaloparatid einzuweisen. Jeder Packung liegt eine ausführliche Gebrauchsanweisung bei, in der die Patientinnen in die korrekte Anwendung des Injektionspens eingewiesen werden. Abaloparatid ist in den Unterbauch zu injizieren. Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln. Die Injektionen sind täglich etwa zur gleichen Zeit zu verabreichen.

Kontraindikationen

·Schwangerschaft und Stillzeit
·Frauen in gebärfähigem Alter
·vorbestehende Hyperkalzämie
·schwere Nierenfunktionsstörung
·ungeklärte Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum
·Patientinnen mit bekanntem Osteosarkomrisiko, z.B. Patientinnen, die zuvor eine externe Strahlentherapie oder eine Brachytherapie mit Skelettbeteiligung erhalten haben
·Patientinnen mit malignen Erkrankungen des Skeletts oder Knochenmetastasen
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung», «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile
·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren alt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Orthostatische Hypotonie und erhöhte Herzfrequenz
Orthostatische Hypotonie und vorübergehende Episoden eines Anstiegs der Herzfrequenz können bei Abaloparatid auftreten, typischerweise innerhalb von 4 Stunden nach der Injektion. Zu den Symptomen können Schwindel, Palpitationen, Tachykardie oder Übelkeit gehören, die sich durch Hinlegen der Patientin bessern können. Die erste(n) Injektion(en) von Abaloparatid sollte(n) unter Anleitung einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft erfolgen, die die Patientin in der ersten Stunde nach der Injektion überwachen kann. Abaloparatid sollte grundsätzlich dort verabreicht werden, wo die Patientin sitzt oder sich gegebenenfalls hinlegen kann.
Abaloparatid kann eine gefässerweiternde Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur und positive chronotrope/inotrope Wirkungen auf den Herzmuskel haben. Hier ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wichtig. Vor Beginn der Behandlung mit Abaloparatid sollten der Blutdruck, der kardiale Status und ein EKG ausgewertet werden. Patientinnen mit Herzerkrankung sind auf eine Verschlechterung ihrer Erkrankung zu überwachen. Wenn eine schwere orthostatische Hypotonie oder schwere kardiovaskuläre Symptome auftreten, ist die Behandlung abzubrechen.
Hyperkalzämie
Bei normokalzämischen Patientinnen wurden nach der Abaloparatid-Injektion vorübergehende Erhöhungen der Serumcalciumkonzentration beobachtet. Die Calciumkonzentration im Serum erreicht etwa 4 Stunden nach jeder Dosis ein Maximum und kehrt bis 24 Stunden nach der Gabe auf den Ausgangswert zurück. Wenn Blutproben für Serumcalciummessungen entnommen werden, sollte dies daher etwa 24 Stunden nach der letzten Injektion geschehen. Eine routinemässige Calciumüberwachung während der Behandlung ist bei Patientinnen ohne zusätzliche Risikofaktoren für Hyperkalzämie nicht erforderlich.
Hyperkalzurie und Urolithiasis
Abaloparatid kann Hyperkalzurie verursachen. Es ist nicht bekannt, ob Abaloparatid eine Urolithiasis bei Patientinnen mit aktiver oder früherer Urolithiasis verschlimmern kann. Bei Verdacht auf aktive Urolithiasis oder vorbestehende Hyperkalzurie sollte eine Messung der Calciumausscheidung im Urin erwogen werden.
Risiko eines Osteosarkoms
Die maximale Gesamtdauer der Behandlung mit Abaloparatid sollte bei 18 Monaten liegen. Studien an Ratten deuten auf eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei langfristiger Verabreichung von Abaloparatid hin.
Die Anwendung von Abaloparatid bei Patienten mit hohem Osteosarkomrisiko sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Abaloparatid durchgeführt. In Anbetracht der pharmakokinetischen Eigenschaften von Abaloparatid wird seine Wechselwirkungsneigung als gering erachtet.
Es gibt keine Daten über die Wirksamkeit von Abaloparatid bei Patientinnen mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Bisphosphonaten oder Glukokortikoiden.
Die gleichzeitige Anwendung von vasoaktiven Arzneimitteln kann zu orthostatischer Hypotonie führen, da die blutdrucksenkende Wirkung von Abaloparatid verstärkt werden kann.
Sporadische Fallberichte deuten darauf hin, dass eine Hyperkalzämie Patientinnen für eine Digitalistoxizität prädisponieren kann. Da Abaloparatid nachweislich das Serumcalcium erhöht, sollte es bei Patientinnen, die Digitalis einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Tymlos ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angezeigt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder stillen (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine Humandaten über die Anwendung von Tymlos bei schwangeren Frauen vor, die Aufschluss über die mit dem Arzneimittel verbundenen Risiken geben. Es wurden keine Tierreproduktionsstudien mit Abaloparatid durchgeführt. Tymlos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Abaloparatid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tymlos ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Abaloparatid auf die menschliche Fertilität vor. Studien an Ratten mit Abaloparatid haben keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Abaloparatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Verabreichung von Abaloparatid kann vorübergehend orthostatische Hypotonie oder Schwindel auftreten. Diese Patientinnen sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis die Symptome abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patientinnen, die in der ACTIVE-Studie mit Abaloparatid behandelt wurden, waren: Hyperkalzurie (15,6 %), Schwindel (11,1 %), Rückenschmerzen (8,6 %), Übelkeit (8,5 %), Kopfschmerzen (8,5 %), Arthralgie (8,4 %), Hypertonie (6,8 %), Reaktion an der Injektionsstelle (6,2 %) und Palpitationen (5,6 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Von den Patientinnen in der ACTIVE-Studie zu Abaloparatid berichteten 90,3 % der Abaloparatid-Patientinnen und 88,4 % der Placebo-Patientinnen über mindestens 1 unerwünschtes Ereignis.
Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abaloparatid bei Osteoporose im Rahmen der ACTIVE-Studie und der Exposition nach der Markteinführung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Für die Klassifizierung der Nebenwirkungen wurde die folgende MedDRA-Systemorganklassifikation verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1 '000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperkalzämie, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel.
Häufig: Kopfschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation, Durchfall, Erbrechen.
Gelegentlich: Abdominale Distension.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus, Ausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe (Rücken und Beine), Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hyperkalzurie.
Häufig: Nephrolithiasis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle, Fatigue, Asthenie, Unwohlsein.
Gelegentlich: Schmerzen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erhöhte Herzfrequenz
In der QT-Studie betrug der Placebo-bereinigte mittlere Anstieg der Herzfrequenz 15 Minuten nach der Verabreichung 14,5 Schläge pro Minute (bpm). Dieser Anstieg der Herzfrequenz war in der ersten Stunde nach der Verabreichung am stärksten ausgeprägt, wurde jedoch bei einigen Probandinnen bis zu 6 Stunden lang beobachtet.
In der ACTIVE-Studie wurde die Herzfrequenz 1 Stunde nach der Verabreichung bei jedem Besuchstermin gemessen, wobei die Herzfrequenz bei den mit Abaloparatid behandelten Patientinnen im Median um 14 Schläge pro Minute gegenüber 7 Schlägen pro Minute bei den mit Placebo behandelten Patientinnen anstieg. Bei Patientinnen, deren Herzfrequenz 1 Stunde nach der ersten Dosis um mehr als 20 Schläge pro Minute anstieg, war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie während der nachfolgenden Behandlung Palpitationen und/oder einen Anstieg der Herzfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute erlebten. Nebenwirkungen wie Tachykardie und Sinustachykardie wurden bei 1,6 % der Patientinnen, die Abaloparatid erhielten, und bei 0,4 % der Patientinnen in der Placebogruppe gemeldet.
Orthostatische Hypotonie
Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose wurde bei 1 % der Patientinnen, die Abaloparatid erhielten, und bei 0,6 % der Patientinnen in der Placebogruppe eine orthostatische Hypotonie als Nebenwirkung festgestellt.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Abaloparatid kann an der Injektionsstelle Reaktionen wie Blutergüsse, Rötungen, Blutungen, Überempfindlichkeit, Schmerzen, Ausschlag und Schwellungen hervorrufen. Die Gesamtinzidenz in der Abaloparatid-Gruppe betrug 5,3 % im Vergleich zu 4 % in der Placebogruppe.
Laborbefunde
Serumcalcium
Abaloparatid kann einen vorübergehenden Anstieg des Serumcalciumspiegels verursachen, gemessen 4 Stunden nach der Dosisgabe. Die Gesamthäufigkeit der Hyperkalzämie, definiert als Albuminkorrigiertes Serumcalcium ≥2,67 mmol/l (oder ≥10,7 mg/dl), war in der Abaloparatid-Gruppe höher (3,3 %) als in der Placebogruppe (0,4 %).
Serumharnsäure
Abaloparatid erhöhte die Serumharnsäurekonzentration. In der ACTIVE-Studie hatten 25 % der Patientinnen in der Abaloparatid-Gruppe normale Ausgangswerte für die Harnsäurekonzentration, die nach Baseline über den Normalbereich hinaus erhöht waren, verglichen mit 5 % in der Placebogruppe.
Hyperkalzurie und Urolithiasis
In der klinischen Studie mit Frauen mit postmenopausaler Osteoporose war die Gesamthäufigkeit des Calcium-Kreatinin-Verhältnisses im Urin > 0,00113 mmol/µmol (oder > 400 mg/g) unter Abaloparatid höher als unter Placebo (20 % bzw. 15 %). Eine Urolithiasis wurde bei 1,4 % der mit Abaloparatid behandelten Patientinnen und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen festgestellt.
Immunogenität
Von den Patientinnen, die 18 Monate lang Abaloparatid erhielten, entwickelten 42,9 % Anti-Abaloparatid-Antikörper und 28,5 % entwickelten in vitro neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Abaloparatid-Antikörpern ist assoziiert mit einer erhöhten Clearance von Abaloparatid. Diese Clearance-Änderung könnte damit zusammenhängen, dass Anti-Abaloparatid-Antikörper die genaue Messung der Abaloparatid-Plasmakonzentrationen stören. Im Vergleich zu Antikörper-negativen Patientinnen wurden bei Patientinnen, die Antikörper-positiv waren oder bei denen in vitro neutralisierende Antikörper nachgewiesen wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien wurde Abaloparatid subkutan in Einzeldosen von bis zu 320 Mikrogramm und in wiederholten Dosen von bis zu 120 Mikrogramm/Tag über 7 Tage verabreicht. Die primäre dosislimitierende Nebenwirkung war posturaler Schwindel.
Zu den zu erwartenden Wirkungen einer Überdosierung gehören vorübergehende Hyperkalzurie, Hyperkalzämie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Palpitationen, orthostatische Hypotonie und Kopfschmerzen.
In dem klinischen Programm mit einem früheren Pen-Design wurde eine versehentliche Überdosierung bei einer Patientin gemeldet, die an einem Tag 400 Mikrogramm (das 5-Fache der empfohlenen klinischen Dosis) erhielt. Die Patientin zeigte Asthenie, Kopfschmerzen, Übelkeit und Vertigo. Das Serumcalcium wurde am Tag der Überdosierung nicht bestimmt, aber am folgenden Tag lag der Serumcalciumwert der Patientin im Normbereich.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für Abaloparatid. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung kann das vorübergehende Absetzen der Behandlung, die Überwachung des Serumcalciums und die Durchführung geeigneter unterstützender Massnahmen, wie Flüssigkeitszufuhr, umfassen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA04 (Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga).
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Abaloparatid ist ein Peptid mit 34 Aminosäuren, das zu 41 % mit dem Parathormon [PTH(1-34)] und zu 76 % mit dem mit dem Parathormon verwandten Peptid [PTHrP(1-34)] homolog ist und ein Aktivator des PTH1-Rezeptor-Signalwegs ist. Abaloparatid stimuliert die Knochenneubildung an der trabekulären und kortikalen Knochenoberfläche durch Anregung der osteoblastischen Aktivität.
Abaloparatid bewirkt eine vorübergehende und begrenzte Zunahme der Knochenresorption und eine Erhöhung der Knochendichte.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine grosse 4-Wege-Crossover-Studie zur QT/QTc wurde mit 55 gesunden Probanden durchgeführt, die Einzeldosen von Placebo, subkutane Dosen von Abaloparatid 80 mcg und 240 mcg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) und 400 mg orales Moxifloxacin erhielten. Abaloparatid erhöhte die Herzfrequenz mit einer durchschnittlichen Spitze von 15 Schlägen pro Minute (bpm) und 20 bpm zum ersten Zeitpunkt (15 Minuten) nach Verabreichung von 80 mcg bzw. 240 mcg. Abaloparatid hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das QTcI (individuell korrigiertes QT-Intervall) oder die kardiale Elektrophysiologie.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem Abaloparatid wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten und offenen aktiv kontrollierten (Vergleichspräparat Teriparatid) klinischen Studie (ACTIVE-Studie) über eine Behandlungsdauer von 18 Monaten mit 1 Monat Nachbeobachtung bei 2070 postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 69 Jahre; 15 % waren < 65 Jahre alt, 65 % waren 65 bis < 75 Jahre alt und 20 % waren ≥75 Jahre alt) untersucht, die eingeschlossen und randomisiert wurden, um 80 Mikrogramm Abaloparatid (N = 696), Placebo (N = 688) oder 20 Mikrogramm Teriparatid (N = 686) zu erhalten. Ca. 76 % der Patientinnen waren Kaukasier, 19 % Asiaten und 4 % waren Schwarze. . Die Frauen nahmen täglich Calcium (500 bis 1 000 mg) und Vitamin D (400 bis 800 I.E.) zu sich. Der primäre Endpunkt der ACTIVE-Studie war das Auftreten neuer Wirbelfrakturen bei den mit Abaloparatid behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo.
Bei Studienbeginn betrugen die mittleren T-Werte -2,9 an der Lendenwirbelsäule, -2,2 am Oberschenkelhals und -1,9 an der gesamten Hüfte. Zu Beginn der Studie hatten 42 % der Patientinnen keine vorherige Fraktur, 23 % der Patientinnen hatten mindestens eine vorhergehende Wirbelfraktur und 43 % hatten mindestens eine vorherige nicht vertebrale Fraktur.
Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen
In der ACTIVE-Studie verringerten Abaloparatid nach 18 Monaten das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,0001; siehe Tabelle 1).
Tabelle 1 – ACTIVE-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 18 Monaten

*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen
In der ACTIVE-Studie war die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen nach 19 Monaten zwischen der Abaloparatid- (2,7 %) und der Teriparatid-Gruppe (2,0 %) ähnlich und unterschied sich statistisch nicht von Placebo (3,6 %) (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 – ACTIVE-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 19 Monaten

*Absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
In der ACTIVE-Studie erhöhte Abaloparatid die Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) an allen gemessenen anatomischen Stellen (Lendenwirbelsäule, gesamten Hüfte und Oberschenkelhals) im Vergleich zu Placebo nach 6, 12 und 18 Monaten signifikant. Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD nach 18 Monaten betrug 9,1 % bzw. 0,5 % an der Lendenwirbelsäule, 3,3 % bzw. 0 % an der gesamten Hüfte und 2,7 % bzw. -0,4 % am Oberschenkelhals für die Abaloparatid- bzw. Placebogruppe (alle p < 0,0001).
Abaloparatid zeigte eine konsistente Zunahme der BMD-Messungen unabhängig von Alter, Jahren seit der Menopause, ethnischer Zugehörigkeit, geografischer Region, Vorhandensein oder Fehlen einer früheren Fraktur (vertebral, nicht vertebral), Schwere der Erkrankung und BMD bei Studienbeginn.
Knochenumsatzmarker
Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose stieg der Knochenaufbaumarker (s-PINP) nach 1 Monat um 90 % gegenüber dem Ausgangswert an, und diese Wirkung blieb während des gesamten Abaloparatid-Behandlungszeitraums erhalten. Der Knochenresorptionsmarker (s-CTX) zeigte nach 1 Monat keinen Anstieg und nach 3 Monaten einen vorübergehenden Anstieg um 22 % über den Ausgangswert, der am Ende der Behandlung auf den Ausgangswert zurückging.
Management nach der Behandlung
Verlängerungsstudie
Nach Abschluss der ACTIVE-Studie nahmen 963 Patientinnen an der ACTIVExtend-Studie teil, einer offenen Verlängerungsstudie, bei der alle Patientinnen bis zu 24 Monate lang mit 70 mg Alendronat (ALN) wöchentlich sowie Calcium- und Vitamin-D-Präparaten behandelt wurden. Darunter waren 494 Patientinnen, die zuvor ein Placebo erhalten hatten, und 469 Patientinnen, die zuvor Abaloparatid erhalten hatten. Patientinnen, die während der ACTIVE-Studie Teriparatid erhielten, konnten nicht an der ACTIVExtend-Studie teilnehmen. Die Ergebnisse zur Verringerung des Wirbelfrakturrisikos 43 Monate nach der Randomisierung sind in Tabelle 3 dargestellt.
Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen – Verlängerungsstudie
In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten signifikant das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen gegenüber Placebo/ALN (p < 0,0001; siehe Tabelle 3). Teriparatid gefolgt von Alendronat wurde nicht untersucht.
Tabelle 3 – ACTIVExtend-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid/ALN auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 43 Monaten†

*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
†Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
‡Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen – Verlängerungsstudie
In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten zahlenmässig das Risiko für nicht vertebrale Frakturen im Vergleich zu Placebo/ALN. Die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen unter Abaloparatid/ALN (4,2 %) unterschied sich statistisch nicht von Placebo (6,7 %) (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 – ACTIVExtend-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 43 Monaten*

*Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf die Knochenmineraldichte – Verlängerungsstudie
Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD betrug nach 43 Monaten 14,7 % bzw. 6,8 % an der Lendenwirbelsäule, 6,3 % bzw. 2,9 % an der gesamten Hüfte und 5,0 % bzw. 1,6 % am Oberschenkelhals und 1,1 % bzw. 1,1 % am ultradistalen Radius für die Abaloparatid/ALN- bzw. Placebo/ALN-Gruppe.

Pharmakokinetik

Absorption
Der Median (Bereich) der Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Abaloparatid 80 Mikrogramm betrug 0,5 Stunden (0,25 bis 0,52 Stunden) nach subkutaner Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Abaloparatid bei gesunden Probandinnen nach subkutaner Verabreichung einer Dosis von 80 Mikrogramm betrug etwa 39%.
Distribution
Die In-vitro-Plasmaproteinbindung von Abaloparatid betrug ca. 70 %. Das Verteilungsvolumen betrug ca. 45 L.
Metabolismus
Es wurden keine spezifischen Studien zum Metabolismus oder zur Ausscheidung mit Abaloparatid durchgeführt. Der Metabolismus von Abaloparatid erfolgt durch einen unspezifischen proteolytischen Abbau zu kleineren Peptidfragmenten, gefolgt von einer Ausscheidung über die Nieren. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abaloparatid in klinisch relevanten Konzentrationen die Cytochrom-P450-Enzyme weder hemmt noch induziert.
Elimination
Die mittlere scheinbare Gesamtplasmaclearance bei subkutaner Verabreichung beträgt 168 l/h bei gesunden Probanden, und die mittlere Halbwertszeit von Abaloparatid liegt bei ca. 1 h. Die Peptidfragmente werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Eine aktive Sekretion von Abaloparatid in den Nieren kann nicht ausgeschlossen werden.
Abaloparatid ist kein Substrat der Nierentransporter P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder MATE2K. Ausserdem hemmt Abaloparatid in seinen klinisch relevanten Konzentrationen in vitro nicht die Transporter P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.
Linearität
Die systemische Exposition von Abaloparatid nahm im Allgemeinen mit der Erhöhung der subkutanen Dosis von 5 Mikrogramm auf bis zu 240 Mikrogramm zu. Es gab eine allgemeine Tendenz zu weniger als dosisproportionalen Anstiegen, und es wurde kein weiterer Anstieg der systemischen Abaloparatid-Exposition beobachtet, als die Dosis auf 280 Mikrogramm und 320 Mikrogramm erhöht wurde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Abaloparatid-Exposition nahm mit abnehmendem CrCl-Wert zu. Bei Patientinnen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Cmax um 3 %, 28 % bzw. 44 % und die AUC um 17 %, 68 % bzw. 113 % erhöht, verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion.
Es wurden keine Studien an Patientinnen durchgeführt, die wegen chronischer Niereninsuffizienz dialysepflichtig sind.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Abaloparatid ist ein Peptid und kein Inhibitor oder Induktor von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen in der Leber. Die Ausscheidung erfolgt durch proteolytischen Abbau und renale Ausscheidung, und es ist unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen signifikanten Einfluss auf die Abaloparatid-Exposition hat. Bei diesen Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patientinnen
In klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen im Alter von 49 bis 86 Jahren wurden keine altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Abaloparatid festgestellt.

Präklinische Daten

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Abaloparatid einen Anstieg der Gesamthäufigkeit von Osteosarkomen. Mit der Abaloparatid-Behandlung zusammenhängende neoplastische Veränderungen bestanden in einer dosisabhängig erhöhten Inzidenz von Osteosarkomen und Osteoblastomen. Die Inzidenz und das früheste Auftreten von Tumoren war bei männlichen und weiblichen Ratten ähnlich. Die Relevanz dieser Rattenbefunde für den Menschen ist ungewiss. Daher sollte die Anwendung von Abaloparatid bei Patientinnen mit erhöhtem Osteosarkomrisiko vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurde eine Mineralisation des Weichgewebes bei Dosen festgestellt, die etwa dem 2- bzw. 3-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer täglichen subkutanen Dosis von 80 Mikrogramm entsprachen.
Die subkutane Verabreichung von Abaloparatid an den wachen Hund führte zu einem dosisabhängigen vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz, der etwa 3 Stunden anhielt, und hatte marginale Auswirkungen auf den mittleren arteriellen Blutdruck. Darüber hinaus hatte Abaloparatid marginale Auswirkungen auf das QTc-Intervall, mit einer nicht signifikanten Tendenz zu einer Verringerung des QTc mit steigender Dosis, was mit seinen minimalen Auswirkungen auf hERG-Kaliumströme und Purkinje-Fasern bei klinisch relevanten Konzentrationen übereinstimmt.
Abaloparatid war in einer Standard-Testbatterie weder genotoxisch noch mutagen.
Es wurden keine Studien zur embryofötalen Entwicklung oder zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Tieren durchgeführt, da die Zielpopulation für Abaloparatid postmenopausale Frauen sind. Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden an Ratten untersucht. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Dosen beobachtet, die dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen bei täglichen subkutanen Dosen von 80 Mikrogramm entsprechen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Tymlos nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor der ersten Anwendung im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C). Nicht einfrieren.
Tymlos darf nicht angewendet werden, wenn es eingefroren ist oder war.
Nach der ersten Verwendung oder nach der Entnahme aus dem Kühlschrank den Pen unter 25 °C aufbewahren. Er muss innerhalb von 30 Tagen verwendet werden.
In der Originalverpackung aufbewahren und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jeder Pen ist von nur einer Patientin zu verwenden. Für jede Injektion muss eine neue, sterile Nadel verwendet werden. Der Pen darf ausschliesslich mit 8-mm-Nadeln mit einer Stärke von 31 Gauge verwendet werden.
Dem Arzneimittel sind keine Nadeln beigelegt. Den Pen nicht mit eingesetzter Nadel aufbewahren.
Tymlos darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält. Vor der erstmaligen Verwendung des Pens sollte die Patientin die Hinweise zum Gebrauch des Pens lesen und verstehen. Detaillierte Hinweise für den Gebrauch sind im Umkarton des Pens enthalten.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69246 (Swissmedic)

Packungen

Patrone (silikonisiertes Glas Typ I) mit einem Kolben (Chlorbutylkautschuk), Bördelschutzkappe (Dichtung aus Brombutylkautschuk)/Aluminium, zusammengesetzt zu einem Einweg-Pen.
Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung (30 Dosen).
Packung mit 1 Fertigpen. [B]

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf)

Stand der Information

Oktober 2023