Pharmakokinetik

Der Wert für die gemessene CTal von Atezolizumab im Serum in Zyklus 1 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 2) deutete nicht auf eine Unterlegenheit von Atezolizumab in Tecentriq s.c. gegenüber intravenösem Atezolizumab hin, bei einem Quotienten der geometrischen Mittelwerte (GMR) von 1,05 (90 %-KI: 0,88–1,24). Der GMR für den per Modell berechneten AUC-Wert von Tag 0 bis 21 in Zyklus 1 (AUC0-21T) betrug 0,87 (90 %-KI: 0,83–0,92). Der Quotient des Mittelwerts der systemischen Akkumulation nach Gabe von 1875 mg Tecentriq s.c. q3w betrug 2,2. Die per Modell berechneten Werte von CTal und AUC für Tecentriq s.c. und intravenöses Atezolizumab im Steady-State waren vergleichbar (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Atezolizumab-Exposition im Steady-State (geometrischer Mittelwert mit 5tem bis 95tem Perzentil) nach subkutaner oder intravenöser Gabe von Atezolizumab

a Die per Modell berechnete Exposition basierte auf der populationspharmakokinetischen Analyse
Absorption
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die absolute Bioverfügbarkeit 72 % und die Absorptionsrate erster Ordnung (Ka) 0,3 (1/Tag). Der geometrische Mittelwert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Atezolizumab im Zyklus 1 betrug 189 µg/ml und die mediane Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) betrug 4,5 Tage (Median; 2,2–9,0 Tage, Min.-Max.).
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass bei einem typischen Patienten das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) 3,28 l und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 6,91 l beträgt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Tecentriq wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.
Elimination
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt. In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Tecentriq war die mediane Atezolizumab Clearance in Patienten, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, um 22% (Bereich zwischen 18% und 49%) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von intravenös oder subkutan angewendetem Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Nur einer der mit Tecentriq behandelten Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhielt Tecentriq s.c.. Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten, die Tecentriq entweder subkutan oder intravenös erhielten, ergab die populationspharmakokinetische Analyse bei Vorliegen einer leichten (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n=111 mit Behandlung s.c. oder n=208 mit Behandlung i.v.) oder mittelschweren (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n=32 mit Behandlung s.c. oder n=116 mit Behandlung i.v.) Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m2; n=103 mit Behandlung s.c. oder n=140 mit Behandlung i.v.). Nur wenige, mit intravenösem Tecentriq behandelte Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von subkutan oder intravenös angewendetem Tecentriq bei Patienten < 65 Jahre (n=138 mit Behandlung s.c. oder n=274 mit Behandlung i.v.), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=89 mit Behandlung s.c. oder n=152 mit Behandlung i.v.) und Patienten > 75 Jahre (n=19 mit Behandlung s.c. oder n=46 mit Behandlung i.v.) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).