Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit Ticagrelor NOBEL. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko, sollte die Anwendung von Ticagrelor NOBEL gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Ticagrelor NOBEL kontraindiziert. Ticagrelor NOBEL sollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks-Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder Patienten mit erhöhtem Risiko für traumatische Blutungen inklusive traumatischer intrakranieller Blutungen. Die Anwendung von Ticagrelor NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren), nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von Ticagrelor NOBEL.
In zwei randomisierten, kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) in Patienten mit ACS, bei denen eine PCI mit einem medikamentenfreisetzenden Stent durchgeführt worden war, wurde gezeigt, dass sich das Blutungsrisiko bei Absetzen von ASS nach Ablauf einer 3-monatigen dualen antithrombozytären Therapie (DAPT mit Ticagrelor und ASS) und anschliessender Weiterbehandlung mit Ticagrelor als singuläre antithrombozytäre Therapie (SAPT) für 9 bzw. 12 Monate verringert. Dabei kam es im Vergleich zur kontinuierlichen DAPT nicht zu einem signifikanten Anstieg des Risikos für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Die Entscheidung über das Absetzen von ASS nach 3 Monaten DAPT bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollte auf der individuellen Nutzen-Risiko Beurteilung (d.h., der Einschätzung des Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse) beruhen.
Patienten mit vorangegangenem ischämischen Schlaganfall
Patienten mit akutem Koronarsyndrom und vorangegangenem ischämischen Schlaganfall können über einen Zeitraum bis zu 12 Monaten mit 90 mg Ticagrelor behandelt werden (PLATO-Studie). In die PEGASUS-Studie wurden Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt in Kombination mit einem vorangegangenen ischämischen Schlaganfall nicht eingeschlossen. Angesichts fehlender Daten wird daher bei der Behandlung über 12 Monate hinaus zu Vorsicht geraten.
Die antithrombotische Wirkung von Ticagrelor konnte in gesunden Probanden durch Thrombozytentransfusion nicht aufgehoben werden. Ein klinischer Nutzen der Thrombozytentransfusion in Patienten mit Blutungen ist unwahrscheinlich.
Da die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit Ticagrelor NOBEL kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
Operationen
·Wenn bei einem Patienten eine Operation erforderlich ist, sollte der Arzt das individuelle klinische Profil des Patienten sowie Nutzen und Risiken einer weiteren antithrombotischen Therapie berücksichtigen, wenn darüber entschieden wird, wann die Behandlung mit Ticagrelor NOBEL abgesetzt werden sollte.
·Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter Ticagrelor NOBEL rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter Ticagrelor 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter Ticagrelor höher lag (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
·Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation erfolgen soll und eine antithrombotische Wirkung unerwünscht ist, sollte Ticagrelor NOBEL 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung
Die Erfahrung mit Ticagrelor bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ticagrelor NOBEL ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).
Bradyarrhythmie
Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, atrioventrikulärer (AV) Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Post-Marketing Daten geben Hinweise auf eine Häufung bradyarrhythmischer Ereignisse inklusive AV-Block bei Ticagrelor Behandlung von Patienten mit ACS (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), begünstigt durch kardiale Ischämie und Begleitmedikationen mit negativ chronotroper/dromotroper Wirkung. Dies sollte bei der Anpassung der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor NOBEL mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Bradykardie auslösen (z.B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen»).
Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dyspnoe
Dyspnoe wurde bei mit Ticagrelor behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter Ticagrelor NOBEL möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ticagrelor NOBEL sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit Ticagrelor NOBEL beendet werden.
Zentrale Schlafapnoe
Zentrale Schlafapnoe einschliesslich Cheyne-Stokes-Atmung wurde in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die Ticagrelor einnahmen. Wenn der Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoe besteht, kann eine weitere klinische Beurteilung in Betracht gezogen werden.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
In Zusammenhang mit der Anwendung von Ticagrelor wurde sehr selten über thrombotisch-thrombozytopenische Purpura berichtet. Die TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.
Interferenz mit Labortests
Thrombozyten-Funktionstests zur Diagnostizierung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)
Bei Patienten, die Ticagrelor erhalten hatten, wurde über falsch-negative Ergebnisse von Thrombozyten-Funktionstest auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) berichtet. Dies hängt damit zusammen, dass in dem Test eine Hemmung des P2Y12-Rezeptors auf den Thrombozyten gesunder Spender durch Ticagrelor im Serum/Plasma des Patienten erfolgt. Für die Interpretation von Thrombozyten-Funktionstests auf HIT werden Informationen zur gleichzeitigen Behandlung mit Ticagrelor benötigt.
Bevor ein Absetzen von Ticagrelor in Betracht gezogen wird, sollten Nutzen und Risiko einer Fortsetzung der Therapie abgewogen werden, wobei sowohl der prothrombotische Zustand bei HIT als auch das erhöhte Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Gerinnungshemmern und Ticagrelor zu berücksichtigen sind.
Sonstiges
Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor NOBEL und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor NOBEL mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor NOBEL und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor NOBEL mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil Ticagrelor NOBEL die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von Ticagrelor NOBEL mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
Wenn Digoxin oder Medikamente mit Einfluss auf die Hämostase zusammen mit Ticagrelor NOBEL verabreicht werden, sind engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.
Potente P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Chinidin, Cyclosporin) erhöhen die Ticagrelor-Konzentration. Wenn diese Kombination unvermeidbar ist, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Therapieabbruch
Patienten, bei welchen die Behandlung mit Ticagrelor NOBEL abgebrochen werden muss, tragen ein erhöhtes Risiko von kardialen Ereignissen oder Schlaganfall. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden. Wenn Ticagrelor NOBEL aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorübergehend abgesetzt werden muss, sollte die Behandlung so schnell wie möglich wieder
aufgenommen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko des unerwünschten Ereignisses überwiegt oder wenn die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».