Zusammensetzung

Wirkstoffe
Capivasertib
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460), Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium (corresp. Natrium max. 1,82 mg in 160 mg Filmtablette und max. 2,28 mg in 200 mg Filmtablette), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Polydextrose (E 1200), Copovidon (K-28), mittelkettige Triglyceride, gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Truqap wird angewendet in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit hormonrezeptor(HR-)positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression unter oder nach einer endokrinbasierten Therapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Truqap sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Patientinnen mit hormonrezeptor (HR-)positivem, HER2-negativem (definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+/ISH-) fortgeschrittenem Brustkrebs sollten auf Grundlage des Nachweises einer oder mehrerer PIK3CA/AKT1/PTEN-Mutationen durch einen validierten Test für eine Behandlung mit Truqap ausgewählt werden.
Übliche Dosierung
Die für Truqap empfohlene Dosis beträgt in Kombination mit Fulvestrant 400 mg (zwei 200-mg-Tabletten) oral zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden) mit oder ohne Nahrung für 4 Tage, gefolgt von 3 einnahmefreien Tagen. Siehe Tabelle 1.
Die empfohlene Dosis Fulvestrant beträgt 500 mg an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich. Weitere Informationen sind der genehmigten Fachinformation von Fulvestrant zu entnehmen.
Prä-/perimenopausale Frauen, die mit der Kombination aus Truqap und Fulvestrant behandelt werden, sollten gemäss aktueller klinischer Standardpraxis einen Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Agonisten erhalten. Weitere Informationen sind der Fachinformation von Fulvestrant zu entnehmen.
Wenn eine Dosis Truqap versäumt wird, kann die Einnahme innerhalb von 4 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 4 Stunden sollte die Dosis ausgelassen werden. Die nächste Dosis Truqap sollte zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Zwischen den Einnahmen sollte ein Abstand von mindestens 8 Stunden eingehalten werden. Kommt es zu Erbrechen, sollte der Patientin an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste Dosis Truqap sollte am nächsten Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Behandlung mit Truqap sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
Tabelle 1: Wöchentlicher Einnahmeplan von Truqap

* Keine Einnahme an Tag 5, 6 und 7
Dosisanpassungen
Bei Nebenwirkungen
Die Behandlung mit Truqap kann unterbrochen werden, um Nebenwirkungen zu behandeln; auch eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden. Wenn eine Dosisreduktion in Betracht gezogen wird, gelten die Richtlinien für die Dosisreduktion in Tabelle 2. Die Dosis von Truqap kann bis zu zwei Mal reduziert werden. Wird die Behandlung nach der zweiten Dosisreduktion nicht vertragen, ist TRUQAP dauerhaft abzusetzen. In den Tabellen 3-5 werden Richtlinien zur Dosisanpassung bei bestimmten Nebenwirkungen gegeben.
Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisreduktion von Truqap bei Nebenwirkungen

Hyperglykämie
Bei der Wahl des Antidiabetikums sollte die Konsultation eines Diabetologen/Endokrinologen erwogen werden. Zu berücksichtigen ist, dass bei Verabreichung von Antidiabetika an Tagen, an denen Truqap nicht eingenommen wird, ein Potenzial für eine Hypoglykämie besteht.
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassung von Truqap bei Hyperglykämie

a Einteilung der Schweregrade gemäss NCI CTCAE, Version 4.03.
b Ein Anstieg von HbA1C sollte ebenfalls berücksichtigt werden.
c Weitere Empfehlungen zur Überwachung des Blutzuckers und anderer Stoffwechselparameter siehe Abschnitt «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung.
Diarrhoe
Bei Patientinnen mit rezidivierender Diarrhoe ist eine Sekundärprophylaxe in Betracht zu ziehen.
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassung von Truqap bei Diarrhoe

a Einteilung der Schweregrade gemäss NCI CTCAE, Version 5.0.
Hautausschlag und andere kutane Nebenwirkungen
Bei allen Graden von kutanen Nebenwirkungen sollte unabhängig von der Schwere eine Konsultation eines Dermatologen erwogen werden. Bei Patientinnen mit persistierendem Hautausschlag und/oder früherem Auftreten von Hautausschlag Grad 3 ist eine Sekundärprophylaxe durch fortgesetzte Gabe von oralen Antihistaminika und/oder topischen Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.
Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassung von Truqap bei Hautausschlag und anderen kutanen Nebenwirkungen

a Einteilung der Schweregrade gemäss NCI CTCAE, Version 5.0.
Andere Toxizitäten
Tabelle 6: Dosisanpassung und Behandlung bei anderen Toxizitäten (ausser Hyperglykämie, Diarrhoe und kutanen Nebenwirkungen)

a Einteilung der Schweregrade gemäss CTCAE, Version 5.0
Gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Truqap auf 320 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamttagesdosis von 640 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen») und die Patientinnen sollen bezüglich des Auftretens von Toxizitäten durch potentiell erhöhte Capivasertib Exposition beobachtet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor ist die Dosierung von Truqap auf 320 mg zweimal täglich zu reduzieren.
Gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A Induktoren soll vermieden werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patientinnen im Alter von ≥75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Behandlung mit Truqap nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor. Truqap sollte Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur verabreicht werden, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und diese Patientinnen sollten engmaschig auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Behandlung mit Truqap nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Truqap bei pädiatrischen Patientinnen ist nicht angezeigt, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Truqap bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen sind.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Truqap sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
Art der Anwendung
Truqap Tabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, zerstossen, aufgelöst oder geteilt werden. Truqap Tabletten, die zerbrochen, angeschlagen oder anderweitig nicht intakt sind, dürfen nicht eingenommen werden.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in «Zusammensetzung-Hilfstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
Bitte beachten Sie in der Fachinformation von Fulvestrant die entsprechenden Kontraindikationen von Fulvestrant.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperglykämie
Bei mit Truqap behandelten Patientinnen wurden schwere Hyperglykämien beschrieben. In CAPItello-291 wurde ein Fall von Ketoazidose gemeldet. Vor Beginn der Behandlung mit Truqap sind die Patientinnen über das Potenzial von Truqap, eine Hyperglykämie hervorzurufen, aufzuklären und anzuweisen, sich unverzüglich an Ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Hyperglykämie (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen oder grössere Harnmenge als üblich, gesteigerter Appetit mit Gewichtsabnahme) auftreten. Bei den Patientinnen sollten vor der Behandlung mit Capivasertib und während der Behandlung in regelmässigen Abständen die Nüchternglukose(NG-)werte und das HbA1C kontrolliert werden. NG-Kontrollen sollten vor der regelmässigen Einnahme von Truqap durchgeführt werden. Es wird empfohlen, die NG-Werte im ersten Behandlungsmonat mindestens alle zwei Wochen und ab dem zweiten Monat mindestens einmal monatlich sowie die HbA1C-Werte alle drei Monate zu kontrollieren. Häufigere NG-Kontrollen sind erforderlich bei Patientinnen mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Patientinnen ohne Diabetes in der Anamnese, die während der Behandlung NG-Werte von > 160 mg/dl (>8,9 mmol/l) aufweisen, oder Patientinnen mit interkurrenten Infektionen oder anderen Erkrankungen, die gegebenenfalls ein intensiviertes Glykämiemanagement benötigen, um eine Verschlechterung des gestörten Glukosestoffwechsels und potenzielle Komplikationen, wie z.B. eine diabetische Ketoazidose, zu verhindern. Bei diesen Patientinnen wird zusätzlich zu den NG-Werten die Überwachung von HbA1C, Ketonen (vorzugsweise im Blut) und anderen Stoffwechselparametern (nach Indikation) empfohlen. In CAPItello-291 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hyperglykämie 15,0 Tage (Spannweite: 1,0–367 Tage). Je nach Schweregrad der Hyperglykämie kann die Behandlung mit Truqap unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 3).
Die Sicherheit von Truqap bei Patienten mit insulinpflichtigem Typ-1- ,Typ-2-Diabetes ist nicht untersucht worden, da diese Patienten aus der Studie ausgeschlossen waren. Patientinnen mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen gegebenenfalls eine intensivierte Diabetestherapie und sollten engmaschig überwacht werden.
Diarrhoe
Bei Patientinnen, die mit Truqap behandelt wurden, ist häufig Diarrhoe beobachtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In CAPItello-291 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Diarrhoe 8,0 Tage (Spannweite: 1–519 Tage). Je nach Schweregrad der Diarrhoe kann die Behandlung mit Truqap unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 4). Die Patientinnen sind anzuweisen, bei den ersten Anzeichen von Diarrhoe eine antidiarrhoische Behandlung zu beginnen und die orale Flüssigkeitszufuhr zu erhöhen, wenn während der Behandlung mit Truqap Diarrhoe auftritt. Bei Patientinnen mit Diarrhoe ist die Aufrechterhaltung der Normovolämie und des Elektrolythaushalts erforderlich, um Komplikationen aufgrund von Hypovolämie und niedrigen Elektrolytkonzentrationen vorzubeugen. Nach gemeinsamer Verabreichung von Capivasertib und Metformin besteht ein erhöhtes Risiko für Diarrhoe.
Hautausschlag und andere kutane Nebenwirkungen
Unter der Behandlung mit Truqap wurden Hautreaktionen, unter anderem Erythema multiforme und generalisierte exfoliative Dermatitis, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Hautausschlag oder Dermatitis überwacht werden, und je nach Schweregrad der Hautreaktionen kann die Behandlung mit Truqap unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 5). Eine frühzeitige Konsultation eines Dermatologen wird empfohlen, um eine höhere diagnostische Genauigkeit und angemessene Behandlung sicherzustellen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Truqap
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Capivasertib hauptsächlich von CYP3A4- und UGT2B7-Enzymen metabolisiert wird.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Capivasertib 400 mg nach wiederholter Gabe der säurehemmenden Substanz Rabeprazol 20 mg zweimal täglich für 3 Tage an gesunde Probanden führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Exposition gegenüber Capivasertib. Ausserdem ergab eine populationspharmakokinetische Analyse keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Verabreichung von säurehemmenden Substanzen auf die Pharmakokinetik von Capivasertib bei Patienten. Capivasertib kann zusammen mit säurehemmenden Substanzen eingenommen werden.
Tabelle 7: Wirkung anderer Arzneimittel auf Truqap

a Starke Inhibitoren erhöhen die AUC von sensitiven Substraten für CYP3A4 (z.B. Midazolam) ≥5-fach.
b Moderate Inhibitoren erhöhen die AUC von sensitiven Substraten für CYP3A4 (z.B. Midazolam) ≥2-fach und <5-fach.
c Diese Beispiele sind eine Orientierungshilfe und nicht als umfassende Liste aller möglichen Arzneimittel dieser Kategorie zu betrachten. Für umfassende Informationen sollten entsprechende Quellen konsultiert werden.
d Starke Induktoren verringern die AUC von sensitiven Substraten für CYP3A4 (z.B. Midazolam) um ≥80 %.
e Mittelstarke Induktoren verringern die AUC von sensitiven Substrate für CYP3A4 (z.B. Midazolam) um ≥50 % bis < 80 %.
Die gleichzeitige Verabreichung mit dem UGT2B7-Inhibitor Probenecid verursacht einen Anstieg der AUC von Capivasertib von 23 bis 37 % über einen Behandlungszyklus. Die gleichzeitige Verabreichung von starken/moderaten CYP3A- und UGT2B7-Inhibitoren sollte vermieden werden.
Wirkung von Truqap auf andere Arzneimittel
In In-vitro-Studien hemmte Capivasertib die Stoffwechselenzyme CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 und UGT1A1, intestinales UGT1A4 und die Wirkstofftransporter BCRP, OATP1B1, 1B3, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2K.
Capivasertib induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 in in vitro Studien.
Tabelle 8: Arzneimittelwechselwirkungen mit Truqap, die andere Arzneimittel beeinflussen können

a Diese Beispiele sind eine Orientierungshilfe und nicht als umfassende Liste aller möglichen Arzneimittel dieser Kategorie zu betrachten. Für umfassende Informationen sollten entsprechende Quellen konsultiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung
Frauen, die schwanger werden können, sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Truqap eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Frauen, die schwanger werden können, sollte vor Beginn der Behandlung mit Truqap ein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ bestätigt werden, und im Verlauf der Behandlung sind erneute Schwangerschaftstests zu erwägen.
Die Patientinnen sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Truqap und für die Dauer von mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Truqap bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Truqap während der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können und nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Capivasertib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei säugenden Jungtieren von Ratten wurde eine Exposition gegenüber Capivasertib bestätigt, was auf eine Ausscheidung von Capivasertib in die Muttermilch hinweist. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Während der Behandlung mit Truqap soll nicht gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien führte Capivasertib bei Mäusen, Ratten und Hunden zu tubulärer Degeneration in den männlichen Fortpflanzungsorganen, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten. Die Auswirkung auf die weibliche Fertilität bei Ratten wurde nicht untersucht (siehe «Präklinische Daten»).
Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» der Fachinformation von Fulvestrant.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Truqap hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Capivasertib wurde jedoch über Fatigue berichtet. Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, sollten angewiesen werden, beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Truqap basiert auf gepoolten Daten (n = 526) aus Studien zur Kombination von Truqap mit Fulvestrant oder Abirateron bei Brust- oder Prostatakrebs.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥20 %) waren Diarrhoe (71.9 %), Hautausschlag (41,3 %), Übelkeit (39 %), Fatigue (26 %) und Erbrechen (23.4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4 (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %) waren Hautausschlag (13.1 %), Diarrhoe (9.1 %) and Hyperglykämie (3.2 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die von ≥1 % der Patienten unter Truqap plus Fulvestrant berichtet wurden, waren Hautausschlag (2,3 %), Diarrhoe (2.1%) und Erbrechen (1.5 %). Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (1.3 %) bei der Behandlung mit TRUQAP plus Fulvestrant aus anderen Gründen als ihrer malignen Grunderkrankung berichtet. Die Todesursachen waren Aspirationspneumonie, Sepsis, atypische Bronchieninfektion, akute Nierenschädigung, akuter Myokardinfarkt, Blutung und Hirnblutung.
Im gleichen Pool (mit Ausnahme einer Studie zur Kombination mit Fulvestrant mit 69 Patienten) wurde bei 67 Patienten (14,7 %) eine Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zur Dosisreduktion von Truqap führten, waren Diarrhoe (6.6 %) und Hautausschlag (3.9 %).
Bei 42 Patienten (9.2 %) kam es zum Therapieabbruch wegen unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zum Therapieabbruch führte, war Hautausschlag (3.7 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Truqap in Kombination mit Fulvestrant oder Abirateron berichtet sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen

Der MedDRA-Begriff ist der Gruppenbegriff für die unerwünschte Wirkung.
1 Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion und Zystitis.
2 Überempfindlichkeit umfasst Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit.
3 Hyperglykämie umfasst Hyperglykämie und erhöhte Blutglukose.
4 Diarrhoe umfasst Diarrhoe und häufiger Stuhlgang.
5 Stomatitis umfasst Stomatitis, Aphthe und Mundgeschwür.
6 Hautausschlag umfasst Erythem, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Die Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen basiert auf der Studie CAPItello-291 zur Kombination mit Fulvestrant bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem (inoperablem) oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs (Einzelheiten siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Hyperglykämie
Hyperglykämie aller Grade trat bei 60 Patienten (16,9 %) und Hyperglykämie des Grades 3 oder 4 bei 8 Patienten (2,3 %) unter der Behandlung mit Truqap auf. In der Studie war bei 2 Patienten (0,6 %) eine Dosisreduktion erforderlich, und 1 Patientin (0,3 %) brach die Behandlung wegen Hyperglykämie ab. Von den 60 Patienten mit Hyperglykämie wurden 28 (46,7 %) mit antihyperglykämischen Arzneimitteln (einschliesslich Insulin bei 10 (16,7 %) Patienten) behandelt.
Diarrhoe
Diarrhoe trat bei 257 Patienten (72,4 %) unter Truqap auf. Diarrhoe des Grades 3 und/oder 4 trat bei 33 Patienten (9,3 %) auf. Eine Dosisreduktion war bei 28 Patienten (7,9 %) erforderlich, und 7 Patienten (2,0 %) brachen die Therapie mit Truqap wegen Diarrhoe ab. Von den 257 Patienten mit Diarrhoe war bei 59 % (151/257) der Patienten eine antidiarrhoische Medikation zur Behandlung der Durchfallsymptome erforderlich.
Hautreaktionen
Hautausschlag (einschliesslich Erythem, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag) wurde von 143 Patienten (40,3 %) berichtet. Hautausschlag des Grades 3 und/oder 4 trat bei 44 Patienten (12,4 %) unter der Behandlung mit Capivasertib auf. Eine Dosisreduktion war bei 16 Patienten (4,5 %) erforderlich, und 16 Patienten (4,5 %) brachen die Therapie mit Truqap wegen eines Hautausschlags ab.
Bei 53 Patienten (14,9 %) wurden allgemeine Hautreaktionen vom CTCAE-Grad ≥3 (darunter Erythema multiforme, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, Erythem, Arzneimittelexanthem, generalisierte exfoliative Dermatitis) berichtet. 27 der 53 Patienten mit kutanen unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 benötigten systemische Kortikosteroide und 29 Patienten wurden mit topischen Kortikosteroiden behandelt.
Ältere Patienten
In CAPItello-291 weisen Analysen der Sicherheit von Truqap bei Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten auf eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-5 (50 % versus 22 %), Dosisreduktionen (30 % versus 13 %), Unterbrechungen der Behandlung (49 % versus 20 %) bzw. Behandlungsabbrüchen (19 % versus 7 %) hin.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt aktuell keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Truqap, und die möglichen Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Allgemeine unterstützende Massnahmen sollten getroffen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX27
Wirkungsmechanismus
Capivasertib ist ein potenter Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der Serin-/Threoninkinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist an die Regulation zahlreicher zellulären Prozesse wie Zellüberleben, Zellproliferation, Zellzyklus, Zellstoffwechsel, Gentranskription und Zellmigration beteiligt. Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist ein Ergebnis der vorgeschalteten Aktivierung durch andere Signalwege, von Mutationen von AKT, eines Funktionsverlusts des Phosphatase und Tensin-Homologs (PTEN) und von Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).
Capivasertib hemmt die Phosphorylierung von nachgeschalteten AKT-Substraten wie Glykogensynthasekinase 3-β (GSK3β) und prolinreichem AKT-Substrat von 40 Kilodalton (PRAS40). und reduziert das Wachstum einer Reihe von Zelllinien aus soliden Tumoren und hämatologischen Krebserkrankungen wie auchmehrerer Brustkrebszelllinien.
Die Kombinationsbehandlung mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte eine stärkere Antitumorwirkung in einer Reihe von humanen Brustkrebs- modellen, die auf von Patienten stammenden Xenotransplantaten (PDX) basierten und repräsentativ für verschiedenen Brustkrebsarten sind. Darunter waren sowohl Modelle ohne nachweisbare Mutationen oder Veränderungen in PIK3CA, PTEN oder AKT als auch Modelle mit Mutationen oder Veränderungen in PIK3CA, PTEN oder AKT.
Kardiale Elektrophysiologie
Basierend auf einer Expositions-Wirkungs-Analyse der Daten von 180 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Dosen von 80 bis 800 mg Capivasertib erhielten, betrug die QTcF-Verlängerung 3,87 ms (90% CI: 2.77-4.97) bei der mittleren Steady-State-Cmax nach 400 mg zweimal täglich.
Klinische Wirksamkeit
CAPItello-291 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Truqap in Kombination mit Fulvestrant bei erwachsenen prä- oder postmenopausalen Frauen und erwachsenen Männern mit lokal fortgeschrittenem (inoperablem) oder metastasiertem HR-positiven und HER2-negativen Brustkrebs nach Rezidiv oder Progression unter oder nach einer Aromatasehemmer-(AI-)basierten Therapie. In den Tumoren von Patienten der PIKCA/AKT1/PTEN-veränderten Population lässt sich mit einem validierten In-vitro-Test mindestens eine molekulare Veränderung in den Genen PIK3CA, AKT1 oder PTEN nachweisen.
Der Gewebestatus der Patientinnen hinsichtlich von Veränderungen sollte mit einem validierten Test zum Nachweis einer oder mehrerer Genveränderungen in AKT1 (jede kurz Variante mit Proteineffekt E17K), PIK3CA (R88Q, N345K, C420R, E542K, E545A/D/G/K/Q, Q546E/K/P/R, M1043V/I, H1047L/R/Y und G1049R kurze Varianten) oder PTEN (C124R/S, G129E/V/R, R130Q/G/L/P, C136R/Y, S170R und R173C kurze Varianten oder jegliche PTEN-Funktionsverlust-Mutation (wie Nonsense-, Frameshift- oder Spleissmutationen, jegliche homozygote Deletion eines oder mehrerer Exons, jegliche Rearrangement) bestimmt werden.
Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit mehr als 2 vorherigen Linien einer endokrinen Therapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung, mehr als 1 Linie einer Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung, vorheriger Therapie mit AKT-, PI3K-, mTOR-Inhibitoren, Fulvestrant und/oder anderen SERDs, klinisch signifikanten Anomalien des Glukosestoffwechsels (definiert als Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 und/oder HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)), klinisch signifikanter Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich QTcF > 470 ms, Faktoren, die das Risiko für eine QTc-Verlängerung oder für Arrhythmien oder für eine Beeinträchtigung der kardialen Funktion erhöhen, und symptomatischer viszeraler Erkrankung oder jeglicher Krankheitsbelastung, die den Patienten für eine endokrine Therapie ungeeignet macht.
Insgesamt 708 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 für die Behandlung mit 400 mg Truqap (N = 355) oder Placebo (N = 353) zweimal täglich für 4 Tage, gefolgt von 3 behandlungsfreien Tagen jeder Woche eines 28 tägigen Behandlungszyklus, randomisiert. Fulvestrant 500 mg wurde an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1 und anschliessend an Tag 1 eines 28 tägigen Zyklus verabreicht. Peri-/prämenopausale Frauen wurden mit einem LHRH-Agonisten behandelt. Die Randomisierung wurde nach dem Vorliegen von Lebermetastasen, der Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren und geografischer Region (Region 1: USA, Kanada, Westeuropa, Australien und Israel vs. Region 2: Lateinamerika, Osteuropa und Russland vs. Region 3: Asien) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität verabreicht. Vor der Randomisierung wurde eine Tumorprobe entnommen, um den PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungsstatus retrospektiv durch zentrale Testung zu bestimmen.
Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Das mediane Alter der 289 Patienten, deren Tumoren PIK3CA-/AKT1-/PTEN-Veränderungen aufwiesen, betrug 59 Jahre (Bereich: 34 bis 90); 99 % waren Frauen; 52 % waren weiss, 29 % asiatisch und 1,0 % schwarz; 65,7 % wiesen einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 und 33.9 % von 1 auf; 18 % waren prä-/perimenopausal. Alle Patienten hatten zuvor eine endokrinbasierte Therapie erhalten (100 % eine AI-basierte Therapie und 44,1 % Tamoxifen). Eine Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitor wurde von 71 % der Patienten berichtet. Eine Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung wurde von 18 % der Patienten berichtet. Die demografischen Patientendaten der Patienten, deren Tumore Veränderungen bei PIK3CA (76 % der Patienten), AKT1 (13 % der Patienten) bzw. PTEN (17 % der Patienten) aufwiesen, waren im Grossen und Ganzen für die Gesamtstudienpopulation repräsentativ.
Die dualen primären Endpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) in der Gesamtpopulation und das PFSin Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) werden an zukünftigen Datenstichtagen formal analysiert.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung auf PFS in der Gesamtpopulation 13 Monate (Bereich: 0 bis 25 Monate) bei zensierten Patienten.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patienten unter Truqap plus Fulvestrant, verglichen mit Patienten unter Placebo plus Fulvestrant, in Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen. Die PFS-Ergebnisse der Prüfarztbeurteilung wurden durch übereinstimmende Ergebnisse der Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Prüfgremium (BIRC) untermauert. Eine vorläufige Beurteilung des OS in der Gesamtpopulation (28 % Datenreife) und der veränderten Population (30 % Datenreife) zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse deutet nicht auf einen nachteiligen Effekt der Behandlung mit Capivasertib plus Fulvestrant, verglichen mit Placebo plus Fulvestrant, auf das Überleben hin.
Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: Progressionsfreies Überleben nach Prüfarztbeurteilung Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen

a Stratifiziertes Proportional-Hazards-Modell nach Cox. Eine Hazard Ratio < 1 spricht zugunsten von Capivasertib + Fulvestrant. Für die Gesamtpopulation Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein), vorheriger Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja vs. nein) und geografischer Region (Region 1: USA, Kanada, Westeuropa, Australien und Israel, Region 2: Lateinamerika, Osteuropa und Russland vs. Region 3: Asien). Für die veränderte Population Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja vs. nein).
b Stratifizierter Log-Rank-Test.
Die PFS-Resultate für die mit Truqap plus Fulvestrant behandelten Patienten waren in allen vorgegebenen Subgruppen, einschliesslich der vorherigen Exposition gegenüber CDK4/6-Inhibitoren, sowie in der Population mit nicht verändertem Tumor, die Patienten mit bestätigtem nicht verändertem Tumor und Patienten ohne verfügbares Testergebnis umfasste, mit den Resultaten der primären Analyse konsistent.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Capivasertib wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit soliden Tumoren charakterisiert. Die systemische Exposition (AUC und Cmax) stieg in etwa proportional zur verabreichten Dosis über den Dosisbereich von 80 bis 640 mg. Nach intermittierender Gabe von Capivasertib 400 mg zweimal täglich über 4 Tage, gefolgt von 3 einnahmefreien Tagen, werden die Steady-State-Konzentrationen ab Woche 2 an jedem 3. und 4. Einnahmetag jeder Woche erreicht. Während der einnahmefreien Tage sind die Plasmakonzentrationen niedrig (etwa 0,5 % bis 15 % der Steady-State-Cmax).
Absorption
Capivasertib wird rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird bei den Patienten nach etwa 1-2 Stunden beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 29 %.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei Gabe von Capivasertib nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit (ca. 1000 kcal) betrug das Nicht-Nüchtern/Nüchtern-Verhältnis 1,32 und 1,23 für AUC bzw. Cmax, verglichen mit der Gabe nach nächtlichem Fasten. Bei Gabe von Capivasertib nach einer fettarmen, niedrigkalorischen Mahlzeit (ca. 400 kcal) war die Exposition vergleichbar mit der nach Gabe im Nüchternzustand, wobei das Nicht-Nüchtern/Nüchtern-Verhältnis 1,14 und 1,21 für AUC bzw. Cmax betrug. Die Verabreichung zusammen mit Nahrung führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Exposition.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) betrug 205 l nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden. Capivasertib wird nicht in hohem Masse an Plasmaprotein gebunden (ungebundener Anteil 22 %), und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 1.40.
Metabolismus
Capivasertib wird hauptsächlich von CYP3A4- und UGT2B7-Enzymen metabolisiert. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma war ein Etherglucuronid, das 78.4% % des gesamten wirkstoffbezogenen Materials im Plasma ausmachte. Capivasertib machte 9.2% % des gesamten zirkulierenden wirkstoffbezogenen Materials im Plasma aus. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit nach Mehrfachgabe an Patienten betrug 8,3 Stunden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance betrug 38 l/h nach einer intravenösen Einzelgabe an gesunde Probanden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance betrug 60 l/h nach einer oralen Einzelgabe und nahm nach wiederholter Gabe von 400 mg zweimal täglich um 8 % ab.
Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg betrug die mittlere Gesamtwiederfindung der radioaktiven Dosis 45 % aus dem Urin und 50 % aus den Faezes.. Die renale Clearance betrug 21% der Gesamtclearance nach intravenöser Verabreichung. Capivasertib wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Einfluss von ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und Gewicht
Es gab keine klinisch relevanten Einflüsse der ethnischen Zugehörigkeit (einschliesslich weisser und asiatischer Patienten ), des Geschlechts oder Alters auf die Pharmakokinetik von Capivasertib. Es bestand eine statistisch signifikante Korrelation der scheinbaren oralen Clearance von Capivasertib mit dem Körpergewicht. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 66 kg hat ein Patient mit 47 kg eine um 12 % höhere AUC. Es gibt keine Grundlage für eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts, da der vorhergesagte Effekt auf die Exposition gegenüber Capivasertib gering war.
Nierenfunktionsstörung
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) um 1 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die AUC und Cmax waren bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) um 16 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es liegen keine Daten zu schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor.
Leberfunktionsstörung
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1 ULN bis ≤1,5 ULN) um 5 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Basierend auf begrenzten Daten waren die AUC und Cmax bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 ULN bis ≤3 ULN) um 17 % bzw. 13 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n=7) und keine Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wichtigsten Zielorgane oder -organsysteme für die Toxizität waren die Insulinsignalgebung (erhöhte Konzentrationen von Glukose und Insulin bei Mäusen, Ratten und Hunden), die männlichen Fortpflanzungsorgane (tubuläre Degeneration bei Mäusen, Ratten und Hunden) und das Nierensystem bei Ratten und Hunden (Polyurie, verringerte Grösse der Tubulusepithelzellen, verringerte Nierengrösse und -gewicht). Die Befunde nach einmonatiger Gabe waren innerhalb eines Monats nach Beendigung der Verabreichung weitgehend reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Hoden und Nebenhoden, die bei Ratten 28 Tage nach der letzten Dosis noch vorhanden waren, jedoch in verminderter Schwere. Die Befunde zeigten sich bei Plasmakonzentrationen unter oder ähnlich denen bei Menschen (ca. 0,14- bis 2-fach) bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (basierend auf der Gesamt-AUC). Bei Hunden wurden ausserdem Auswirkungen auf die kardiale Funktion (Verlängerung des QTc-Intervalls, Veränderung der kardialen Kontraktilität und verminderter Blutdruck) beobachtet, die bei (etwa um das 1,5- bis 3-Fache) höheren Plasmakonzentrationen auftraten, als sie bei Menschen nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (auf Basis der totalen Cmax) erreicht werden.
Mutagenität und Karzinogenität
Capivasertib zeigte in vitro kein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Capivasertib Mikrokerne im Knochenmark über eine aneugene Wirkungsweise.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Capivasertib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer embryofetalen Studie an Ratten verursachte Capivasertib eine Zunahme von Postimplantationsverlusten, eine Zunahme von frühen embryonalen Fruchttoden, einhergehend mit reduziertem Gewicht des graviden Uterus und Fetalgewicht, sowie geringfügige fetale viszerale Veränderungen. Diese Effekte wurden bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität verursachte und bei der die Plasmakonzentrationen etwa dem 0,8-Fachen der Exposition bei Menschen in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entsprachen. Bei Verabreichung von Capivasertib an trächtige Ratten in einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag während der gesamten Dauer der Trächtigkeit und der frühen Laktation kam es zu einer Reduktion des Wurf- und Jungtiergewichts.
Eine Exposition gegenüber Capivasertib wurde bei säugenden Jungtieren bestätigt, was auf ein Potenzial für die Ausscheidung von Capivasertib in die Muttermilch hinweist.
Fertilität
Capivasertib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkung auf die Fertilität. Die Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht tierexperimentell untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Truqap: Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69300 (Swissmedic)

Packungen

Truqap 160 mg Filmtabletten: Packungen mit 64 Filmtabletten [A].
Truqap 200 mg Filmtabletten: Packungen mit 64 Filmtabletten [A].

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

November 2023