Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX27
Wirkungsmechanismus
Capivasertib ist ein potenter Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der Serin-/Threoninkinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist an die Regulation zahlreicher zellulären Prozesse wie Zellüberleben, Zellproliferation, Zellzyklus, Zellstoffwechsel, Gentranskription und Zellmigration beteiligt. Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist ein Ergebnis der vorgeschalteten Aktivierung durch andere Signalwege, von Mutationen von AKT, eines Funktionsverlusts des Phosphatase und Tensin-Homologs (PTEN) und von Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).
Capivasertib hemmt die Phosphorylierung von nachgeschalteten AKT-Substraten wie Glykogensynthasekinase 3-β (GSK3β) und prolinreichem AKT-Substrat von 40 Kilodalton (PRAS40). und reduziert das Wachstum einer Reihe von Zelllinien aus soliden Tumoren und hämatologischen Krebserkrankungen wie auchmehrerer Brustkrebszelllinien.
Die Kombinationsbehandlung mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte eine stärkere Antitumorwirkung in einer Reihe von humanen Brustkrebs- modellen, die auf von Patienten stammenden Xenotransplantaten (PDX) basierten und repräsentativ für verschiedenen Brustkrebsarten sind. Darunter waren sowohl Modelle ohne nachweisbare Mutationen oder Veränderungen in PIK3CA, PTEN oder AKT als auch Modelle mit Mutationen oder Veränderungen in PIK3CA, PTEN oder AKT.
Kardiale Elektrophysiologie
Basierend auf einer Expositions-Wirkungs-Analyse der Daten von 180 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Dosen von 80 bis 800 mg Capivasertib erhielten, betrug die QTcF-Verlängerung 3,87 ms (90% CI: 2.77-4.97) bei der mittleren Steady-State-Cmax nach 400 mg zweimal täglich.
Klinische Wirksamkeit
CAPItello-291 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Truqap in Kombination mit Fulvestrant bei erwachsenen prä- oder postmenopausalen Frauen und erwachsenen Männern mit lokal fortgeschrittenem (inoperablem) oder metastasiertem HR-positiven und HER2-negativen Brustkrebs nach Rezidiv oder Progression unter oder nach einer Aromatasehemmer-(AI-)basierten Therapie. In den Tumoren von Patienten der PIKCA/AKT1/PTEN-veränderten Population lässt sich mit einem validierten In-vitro-Test mindestens eine molekulare Veränderung in den Genen PIK3CA, AKT1 oder PTEN nachweisen.
Der Gewebestatus der Patientinnen hinsichtlich von Veränderungen sollte mit einem validierten Test zum Nachweis einer oder mehrerer Genveränderungen in AKT1 (jede kurz Variante mit Proteineffekt E17K), PIK3CA (R88Q, N345K, C420R, E542K, E545A/D/G/K/Q, Q546E/K/P/R, M1043V/I, H1047L/R/Y und G1049R kurze Varianten) oder PTEN (C124R/S, G129E/V/R, R130Q/G/L/P, C136R/Y, S170R und R173C kurze Varianten oder jegliche PTEN-Funktionsverlust-Mutation (wie Nonsense-, Frameshift- oder Spleissmutationen, jegliche homozygote Deletion eines oder mehrerer Exons, jegliche Rearrangement) bestimmt werden.
Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit mehr als 2 vorherigen Linien einer endokrinen Therapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung, mehr als 1 Linie einer Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung, vorheriger Therapie mit AKT-, PI3K-, mTOR-Inhibitoren, Fulvestrant und/oder anderen SERDs, klinisch signifikanten Anomalien des Glukosestoffwechsels (definiert als Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 und/oder HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)), klinisch signifikanter Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich QTcF > 470 ms, Faktoren, die das Risiko für eine QTc-Verlängerung oder für Arrhythmien oder für eine Beeinträchtigung der kardialen Funktion erhöhen, und symptomatischer viszeraler Erkrankung oder jeglicher Krankheitsbelastung, die den Patienten für eine endokrine Therapie ungeeignet macht.
Insgesamt 708 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 für die Behandlung mit 400 mg Truqap (N = 355) oder Placebo (N = 353) zweimal täglich für 4 Tage, gefolgt von 3 behandlungsfreien Tagen jeder Woche eines 28 tägigen Behandlungszyklus, randomisiert. Fulvestrant 500 mg wurde an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1 und anschliessend an Tag 1 eines 28 tägigen Zyklus verabreicht. Peri-/prämenopausale Frauen wurden mit einem LHRH-Agonisten behandelt. Die Randomisierung wurde nach dem Vorliegen von Lebermetastasen, der Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren und geografischer Region (Region 1: USA, Kanada, Westeuropa, Australien und Israel vs. Region 2: Lateinamerika, Osteuropa und Russland vs. Region 3: Asien) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität verabreicht. Vor der Randomisierung wurde eine Tumorprobe entnommen, um den PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungsstatus retrospektiv durch zentrale Testung zu bestimmen.
Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Das mediane Alter der 289 Patienten, deren Tumoren PIK3CA-/AKT1-/PTEN-Veränderungen aufwiesen, betrug 59 Jahre (Bereich: 34 bis 90); 99 % waren Frauen; 52 % waren weiss, 29 % asiatisch und 1,0 % schwarz; 65,7 % wiesen einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 und 33.9 % von 1 auf; 18 % waren prä-/perimenopausal. Alle Patienten hatten zuvor eine endokrinbasierte Therapie erhalten (100 % eine AI-basierte Therapie und 44,1 % Tamoxifen). Eine Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitor wurde von 71 % der Patienten berichtet. Eine Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen (inoperablen) oder metastasierten Erkrankung wurde von 18 % der Patienten berichtet. Die demografischen Patientendaten der Patienten, deren Tumore Veränderungen bei PIK3CA (76 % der Patienten), AKT1 (13 % der Patienten) bzw. PTEN (17 % der Patienten) aufwiesen, waren im Grossen und Ganzen für die Gesamtstudienpopulation repräsentativ.
Die dualen primären Endpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) in der Gesamtpopulation und das PFSin Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) werden an zukünftigen Datenstichtagen formal analysiert.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung auf PFS in der Gesamtpopulation 13 Monate (Bereich: 0 bis 25 Monate) bei zensierten Patienten.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patienten unter Truqap plus Fulvestrant, verglichen mit Patienten unter Placebo plus Fulvestrant, in Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen. Die PFS-Ergebnisse der Prüfarztbeurteilung wurden durch übereinstimmende Ergebnisse der Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Prüfgremium (BIRC) untermauert. Eine vorläufige Beurteilung des OS in der Gesamtpopulation (28 % Datenreife) und der veränderten Population (30 % Datenreife) zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse deutet nicht auf einen nachteiligen Effekt der Behandlung mit Capivasertib plus Fulvestrant, verglichen mit Placebo plus Fulvestrant, auf das Überleben hin.
Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: Progressionsfreies Überleben nach Prüfarztbeurteilung Patienten, deren Tumore PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen aufweisen

a Stratifiziertes Proportional-Hazards-Modell nach Cox. Eine Hazard Ratio < 1 spricht zugunsten von Capivasertib + Fulvestrant. Für die Gesamtpopulation Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein), vorheriger Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja vs. nein) und geografischer Region (Region 1: USA, Kanada, Westeuropa, Australien und Israel, Region 2: Lateinamerika, Osteuropa und Russland vs. Region 3: Asien). Für die veränderte Population Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja vs. nein).
b Stratifizierter Log-Rank-Test.
Die PFS-Resultate für die mit Truqap plus Fulvestrant behandelten Patienten waren in allen vorgegebenen Subgruppen, einschliesslich der vorherigen Exposition gegenüber CDK4/6-Inhibitoren, sowie in der Population mit nicht verändertem Tumor, die Patienten mit bestätigtem nicht verändertem Tumor und Patienten ohne verfügbares Testergebnis umfasste, mit den Resultaten der primären Analyse konsistent.