Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Capivasertib wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit soliden Tumoren charakterisiert. Die systemische Exposition (AUC und Cmax) stieg in etwa proportional zur verabreichten Dosis über den Dosisbereich von 80 bis 640 mg. Nach intermittierender Gabe von Capivasertib 400 mg zweimal täglich über 4 Tage, gefolgt von 3 einnahmefreien Tagen, werden die Steady-State-Konzentrationen ab Woche 2 an jedem 3. und 4. Einnahmetag jeder Woche erreicht. Während der einnahmefreien Tage sind die Plasmakonzentrationen niedrig (etwa 0,5 % bis 15 % der Steady-State-Cmax).
Absorption
Capivasertib wird rasch resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird bei den Patienten nach etwa 1-2 Stunden beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 29 %.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei Gabe von Capivasertib nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit (ca. 1000 kcal) betrug das Nicht-Nüchtern/Nüchtern-Verhältnis 1,32 und 1,23 für AUC bzw. Cmax, verglichen mit der Gabe nach nächtlichem Fasten. Bei Gabe von Capivasertib nach einer fettarmen, niedrigkalorischen Mahlzeit (ca. 400 kcal) war die Exposition vergleichbar mit der nach Gabe im Nüchternzustand, wobei das Nicht-Nüchtern/Nüchtern-Verhältnis 1,14 und 1,21 für AUC bzw. Cmax betrug. Die Verabreichung zusammen mit Nahrung führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Exposition.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) betrug 205 l nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden. Capivasertib wird nicht in hohem Masse an Plasmaprotein gebunden (ungebundener Anteil 22 %), und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 1.40.
Metabolismus
Capivasertib wird hauptsächlich von CYP3A4- und UGT2B7-Enzymen metabolisiert. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma war ein Etherglucuronid, das 78.4% % des gesamten wirkstoffbezogenen Materials im Plasma ausmachte. Capivasertib machte 9.2% % des gesamten zirkulierenden wirkstoffbezogenen Materials im Plasma aus. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit nach Mehrfachgabe an Patienten betrug 8,3 Stunden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance betrug 38 l/h nach einer intravenösen Einzelgabe an gesunde Probanden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance betrug 60 l/h nach einer oralen Einzelgabe und nahm nach wiederholter Gabe von 400 mg zweimal täglich um 8 % ab.
Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg betrug die mittlere Gesamtwiederfindung der radioaktiven Dosis 45 % aus dem Urin und 50 % aus den Faezes.. Die renale Clearance betrug 21% der Gesamtclearance nach intravenöser Verabreichung. Capivasertib wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Einfluss von ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und Gewicht
Es gab keine klinisch relevanten Einflüsse der ethnischen Zugehörigkeit (einschliesslich weisser und asiatischer Patienten ), des Geschlechts oder Alters auf die Pharmakokinetik von Capivasertib. Es bestand eine statistisch signifikante Korrelation der scheinbaren oralen Clearance von Capivasertib mit dem Körpergewicht. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 66 kg hat ein Patient mit 47 kg eine um 12 % höhere AUC. Es gibt keine Grundlage für eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts, da der vorhergesagte Effekt auf die Exposition gegenüber Capivasertib gering war.
Nierenfunktionsstörung
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) um 1 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die AUC und Cmax waren bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) um 16 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es liegen keine Daten zu schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor.
Leberfunktionsstörung
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1 ULN bis ≤1,5 ULN) um 5 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Basierend auf begrenzten Daten waren die AUC und Cmax bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 ULN bis ≤3 ULN) um 17 % bzw. 13 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n=7) und keine Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.