Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wichtigsten Zielorgane oder -organsysteme für die Toxizität waren die Insulinsignalgebung (erhöhte Konzentrationen von Glukose und Insulin bei Mäusen, Ratten und Hunden), die männlichen Fortpflanzungsorgane (tubuläre Degeneration bei Mäusen, Ratten und Hunden) und das Nierensystem bei Ratten und Hunden (Polyurie, verringerte Grösse der Tubulusepithelzellen, verringerte Nierengrösse und -gewicht). Die Befunde nach einmonatiger Gabe waren innerhalb eines Monats nach Beendigung der Verabreichung weitgehend reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Hoden und Nebenhoden, die bei Ratten 28 Tage nach der letzten Dosis noch vorhanden waren, jedoch in verminderter Schwere. Die Befunde zeigten sich bei Plasmakonzentrationen unter oder ähnlich denen bei Menschen (ca. 0,14- bis 2-fach) bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (basierend auf der Gesamt-AUC). Bei Hunden wurden ausserdem Auswirkungen auf die kardiale Funktion (Verlängerung des QTc-Intervalls, Veränderung der kardialen Kontraktilität und verminderter Blutdruck) beobachtet, die bei (etwa um das 1,5- bis 3-Fache) höheren Plasmakonzentrationen auftraten, als sie bei Menschen nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (auf Basis der totalen Cmax) erreicht werden.
Mutagenität und Karzinogenität
Capivasertib zeigte in vitro kein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Capivasertib Mikrokerne im Knochenmark über eine aneugene Wirkungsweise.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Capivasertib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer embryofetalen Studie an Ratten verursachte Capivasertib eine Zunahme von Postimplantationsverlusten, eine Zunahme von frühen embryonalen Fruchttoden, einhergehend mit reduziertem Gewicht des graviden Uterus und Fetalgewicht, sowie geringfügige fetale viszerale Veränderungen. Diese Effekte wurden bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität verursachte und bei der die Plasmakonzentrationen etwa dem 0,8-Fachen der Exposition bei Menschen in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entsprachen. Bei Verabreichung von Capivasertib an trächtige Ratten in einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag während der gesamten Dauer der Trächtigkeit und der frühen Laktation kam es zu einer Reduktion des Wurf- und Jungtiergewichts.
Eine Exposition gegenüber Capivasertib wurde bei säugenden Jungtieren bestätigt, was auf ein Potenzial für die Ausscheidung von Capivasertib in die Muttermilch hinweist.
Fertilität
Capivasertib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkung auf die Fertilität. Die Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht tierexperimentell untersucht.