Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ09
Wirkungsmechanismus
Danicopan bindet reversibel an Komplementfaktor D und ist ein selektiver Inhibitor der FD-Funktion. Durch die Hemmung von FD blockiert Danicopan die Aktivierung des alternativen Wegs (AP) der Komplementaktivierung und die Produktion mehrerer Effektoren, einschliesslich der C3-Fragmente. Die Ablagerung von C3-Fragmenten auf Erythrozyten ist eine Hauptursache für die EVH, die bei einer kleinen Untergruppe von PNH-Patienten unter einem Komplementkomponent 5 (C5) Inhibitor klinisch signifikant werden kann.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Daten aus Studien bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit PNH zeigen, dass Danicopan den AP des Komplementsystems signifikant hemmt, wie durch den exvivo Biomarker der Serum-AP-Aktivität und den in-vivo Biomarker der Plasma-Bb-Konzentration nachgewiesen wird. Darüber hinaus haben Studien bei Patienten mit PNH ergeben, dass Danicopan die Ablagerung von Komplement-C3-Fragmenten auf zirkulierenden Erythrozyten (RBCs) bei PNH verringert.
In Studien an gesunden freiwilligen Probanden mit einmalig und mehrfach ansteigender Dosierung bewirkte Danicopan eine dosisabhängige Hemmung der AP-Aktivität über verschiedene Dosierungsschemata. Darüber hinaus war die Bb-Konzentration in allen Dosierungskohorten erheblich reduziert. Da Bb ein Spaltprodukt ist, das direkt durch die Wirkung von FD gebildet wird, liefert diese Reduktion einen direkten Beweis dafür, dass Danicopan FD invivo hemmt.
Bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH, die mit Danicopan (Voydeya) in Dosen von 100 mg dreimal täglich bis 200 mg dreimal täglich in Verbindung mit einem bestehenden Ravulizumab- oder Eculizumab-Schema behandelt wurden, zeigten die Ergebnisse eine Hemmung der AP-Aktivität. Der Bb-Plasmaspiegel, ein in-vivo Biomarker für die Hemmung von FD, sank nach Zugabe von Danicopan (Voydeya) gegenüber der Baseline. Darüber hinaus verringerte sich der Anteil von zirkulierenden Erythrozyten bei PNH mit gemessener C3-Fragmentablagerung durch die Behandlung mit Danicopan (Voydeya) deutlich.
Kardiale Elektrophysiologie
Orale Einzeldosen von Danicopan in Höhe von 400 mg, 800 mg oder 1'200 mg führten nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Es gab keine kategorischen Alarme, die in Bezug auf Elektrokardiogramm-Intervalle oder Wellenform-Anomalien Anlass zur Sorge gaben.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH und einer klinisch relevanten EVH wurde in einer multiregionalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (ALXN2040-PNH-301) untersucht. An der Studie nahmen 86 Patienten mit PNH teil, die mindestens in den letzten 6 Monaten mit einer stabilen Dosis Ravulizumab oder Eculizumab behandelt worden waren und eine Anämie (Hämoglobin [Hb] ≤ 9,5 g/dl) mit einer absoluten Retikulozytenzahl von ≥120 × 109/l mit oder ohne Transfusionsunterstützung hatten.
Danicopan (Voydeya) wurde entsprechend der in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen empfohlenen Dosierung angewendet (150 mg dreimal täglich und bis zu maximal 200 mg dreimal täglich, je nach klinischem Ansprechen).
Die Patienten wurden im Hinblick auf ihre Impfanamnese untersucht und mussten vor oder zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Danicopan (Voydeya) gegen Meningokokkeninfektion geimpft werden, wenn der Impfstatus innerhalb der letzten 3 Jahre nicht verifiziert werden konnte.
Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einer 12-wöchigen Behandlung mit Danicopan (Voydeya) oder Placebo dreimal täglich zugewiesen, zusätzlich zu einer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab in beiden Gruppen. Nach Woche 12 erhielten alle Patienten Danicopan (Voydeya) bis Woche 24 als Zusatztherapie zu ihrer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab. Am Ende der Behandlungszeiträume (Woche 24) wurde den Patienten angeboten, an einer Langzeitverlängerung (LTE) teilzunehmen und Danicopan (Voydeya) neben der Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab weiter zu erhalten.
Die demografischen Merkmale bzw. Ausgangsdaten waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die PNH-Anamnese war in der mit Danicopan (Voydeya) behandelten Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Kontrollgruppe. Das Durchschnittsalter bei Baseline betrug 52,8 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weiblich (62,8 %). Der durchschnittliche Hämoglobinwert bei Baseline lag bei 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] und die durchschnittliche Retikulozytenzahl bei 239,40 × 109/L. Innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis hatten 76 Patienten (88,4 %) pRBC-/Vollbluttransfusionen erhalten, und die durchschnittliche Anzahl der Transfusionen betrug 2,6. Der LDH-Wert lag bei 298,13 U/L und der FACIT-Fatigue-Score bei 33,24. An der Studie nahmen 51 Patienten (59,3 %) teil, die Ravulizumab erhielten, und 35 Patienten (40,7 %), die Eculizumab erhielten.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit einem Anstieg des Hb-Werts von ≥ 2 g/dl [1.2 mmol/L] in Woche 12 ohne Transfusionen, der Anteil von Patienten, die Transfusionen bis einschliesslich Woche 12 vermieden, die Veränderung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue-Scores in Woche 12 gegenüber Baseline und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl in Woche 12 gegenüber Baseline. Die Transfusionsvermeidung wurde nur bei den Patienten als erreicht angesehen, die keine Transfusion erhielten und auf die die im Protokoll genannten Transfusionsleitlinien von Baseline bis zum Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 nicht zutrafen.
Die primäre Evidenz für die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer vorab festgelegten Analyse, die durchgeführt wurde, als die ersten 63 randomisierten Teilnehmer das Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 erreicht hatten (entweder abgeschlossen oder abgebrochen).
Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab war Placebo als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab überlegen und führte zu einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Der Least-Squares (LD)-Mittelwert (Standardfehler [SE]) des Hb-Anstiegs betrug 2,94 (0,211) g/dl in der Danicopan (Voydeya)-Gruppe im Vergleich zu 0,50 (0,313) g/dl in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 2,44 (0,375) g/dl (p <0,0001) (siehe Tabelle 2). Bereits in Woche 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten und in Woche 2 war eine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Hb-Wert festzustellen.
Auch bei allen 4 wichtigen sekundären Endpunkten erzielte Voydeya eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).
Die zusätzlichen Ergebnisse in Woche 12 basierend auf allen randomisierten Patienten (N = 86) stimmen mit denen der primären Wirksamkeitsanalyse (N = 63) überein.
Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 wurde bei 14 von 57 Patienten (24,6 %) in der Danicopan (Voydeya) Zusatzgruppe die Dosis von 150 mg auf 200 mg dreimal täglich erhöht. Vier Patienten (2, die mit Danicopan (Voydeya) randomisiert wurden, und 2, die mit Placebo randomisiert wurden) brachen die Behandlung während des Behandlungszeitraums 1 ab. Es gab keine Abbrüche aufgrund von Hämolyse.
Tabelle 2: Analyse der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12

* Basierend auf dem MMRM-Test.
** Die Differenz der Raten und die zugehörigen 95-%-KI wurden nach der Methode von Miettinen und Nurminen berechnet, wobei die Stratifikationsfaktoren berücksichtigt wurden. Der P-Wert basiert auf dem Cochrane-Mantel-Haenszel-Test.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (gemischtes Modell für wiederholte Messungen)
Die Ergebnisse in Woche 24 stimmen mit denen in Woche 12 überein und unterstützen die Aufrechterhaltung der Wirkung. Bei den 55 Patienten mit PNH, die Danicopan (Voydeya) über 24 Wochen erhielten, betrug die Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des Hb in Woche 24 gegenüber Baseline 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (95% CI: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
Die Wirksamkeitsergebnisse bis Woche 72 stimmen mit denen von Woche 12 und Woche 24 überein. Bei den Patienten, die 72 Wochen lang Danicopan (Voydeya) erhielten (N = 16), betrug die mittlere Veränderung des Hgb-Wertes von Baseline bis Woche 72 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].