Pharmakokinetik

Absorption
Danicopan wird gut resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird etwa 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Danicopan-Exposition ist über einen Dosisbereich von 150 bis 200 mg dosisproportional. Steady-State-Bedingungen werden etwa an Tag 2 nach der Einnahme erreicht, und bei der 200-mg-Dosis tritt keine Akkumulation auf. Wurde die Danicopan-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben, waren die nach der Anwendung des Arzneimittels beobachtete AUC und Cmax um etwa 25 % bzw. 93 % höher als im nüchternen Zustand. Die mediane Tmax von Danicopan war nach Gabe in Verbindung mit einer Mahlzeit oder im nüchternen Zustand vergleichbar und lag bei etwa 3,0 bzw. 2,5 Stunden. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Danicopan ist in hohem Masse (91,5 % bis 94,3 %) an Plasmaproteine gebunden und wird hauptsächlich im Plasma verteilt, wobei das Verhältnis der Mittelwerte für AUC0-inf von Vollblut zu Plasma 0,545 betrug. Die Plasmakonzentration von Danicopan schienen nach der Tmax biphasisch abzunehmen. Das geschätzte scheinbare orale Verteilungsvolumen bei einer Person mit einem Körpergewicht von 75 kg betrug im populationspharmakokinetischen Modell 165 l für Vc/F und 232 l für Vp/F (Gesamtvolumen 397 l), was auf eine moderate Verteilung von Danicopan im peripheren Gewebe hindeutet.
Metabolismus
Danicopan wird nach oraler Gabe über Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysewege in grossem Umfang metabolisiert (96 %), wobei die Amidhydrolyse als wichtigster Eliminationsweg identifiziert wurde. Die Metabolisierung durch CYP-vermittelte Mechanismen ist minimal.
Elimination
Nach oraler Gabe erfolgt die Elimination hauptsächlich über die Fäzes (etwa 69 % der verabreichten Dosis, gegenüber etwa 25 % der verabreichten Dosis im Urin). In der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH hatte die t½ einen geschätzten Mittelwert von 7,88 Stunden mit einer Spanne von 4,3 bis 12,2 Stunden mit einer geschätzten oralen CL/F von 79,5 l/Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf der populationspharmakokinetischen (PK) Untersuchung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Danicopan in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter (16,9 bis 82 Jahre) oder ethnischer Herkunft beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ist gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion kein signifikanter Unterschied in der Danicopan-Exposition zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach oraler Gabe von Danicopan 200 mg an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CL] <30 ml/min) erhöhte sich die gesamte Danicopan-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 50 %. Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in Bezug auf Cmax, Tmax und t½. Die Nieren sind nicht der Hauptausscheidungsweg für die Elimination von Danicopan aus dem Körper, auch nicht bei Personen mit normaler Nierenfunktion (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).