Präklinische Daten

In Hunden wurde eine reversible hepatobiliäre Cholestase mit einem Sicherheitsabstand von 5 bezogen auf die klinische Exposition bei 200 mg dreimal täglich beobachtet.
Genotoxizität
Danicopan war weder im bakteriellen Rückmutationstest nach Ames noch im in-vitro Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten des peripheren Blutes oder im in-vivo Mikronukleustest an Ratten genotoxisch.
Karzinogenität
Danicopan war in der 6-Monats-Karzinogenitätsstudie an TgRasH2-Mäusen und in der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Wistar-Han-Ratten nicht krebserregend. Die Expositionsmultiplikatoren bei den NOAELs in diesen Studien, bezogen auf die Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 200 mg dreimal täglich, betrugen das ~39-77-Fache bei TgRasH2-Mäusen bzw. das ~15-23-Fache bei WH-Ratten.
Beeinträchtigung der Fertilität
In einer Studie an Kaninchen wurden bei einem NOAEL von 250 mg/kg/Tag mit Expositionen, die etwa 8-mal höher waren als die Exposition beim Menschen, keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit und den Kopulations- / Empfängnisindex festgestellt.
Die Höchstdosis von 500 mg/kg/Tag wurde nicht gut vertragen, und Danicopan-bedingte Toxizitäten traten bei Dosen ≥250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und bei 500 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren auf. Diese zeigten sich durch unerwünschte mittlere Körpergewichtsverluste und geringere mittlere Körpergewichtszunahmen mit entsprechend niedrigeren mittleren Körpergewichten, verringerter mittlerer Nahrungsaufnahme und verminderter Defäkation. Der Schweregrad dieser Auswirkungen führte bei diesen Dosen zu Mortalität und/oder Moribundität. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der NOAEL für systemische Toxizität auf 125 mg/kg/Tag für männliche und 250 mg/kg/Tag für weibliche Tiere festgelegt. Aufgrund der schwachen Reproduktionsleistung von Männchen und Weibchen, die wahrscheinlich auf eine schlechte Verträglichkeit bei 500 mg/kg/Tag zurückzuführen ist, wurde der NOAEL-Wert für die Reproduktionstoxizität bei Männchen und Weibchen auf 250 mg/kg/Tag festgesetzt. Es gab in keiner Dosisstufe prüflingsbezogene Auswirkungen auf das intrauterine Überleben. Daher wurde eine Dosierung von 500 mg/kg/Tag (die höchste getestete Dosierung) als NOAEL für die frühe Embryonaltoxizität angesehen.
Reproduktionstoxizität
Es gab keine Auswirkungen auf die frühembryonale Entwicklung, die fötale Entwicklung sowie die postnatale Entwicklung bei Kaninchen bis zu einer mittleren maternalen systemischen Exposition, die etwa 18-mal höher war als die menschliche Exposition (500 mg/kg/Tag), oder während der postnatalen Entwicklung (250 mg/kg/Tag). Bei Ratten gab es bis zu einer maternalen Exposition, die etwa 28-mal höher war als die Exposition des Menschen bei 200 mg dreimal täglich (bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag), keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
Sonstige Daten
Danicopan wurde bei laktierenden Kaninchen nach oraler Gabe vom 4. bis zum 10. Tag der Laktation in die Milch ausgeschieden, wobei die Milchkonzentrationen im Vergleich zu den maternalen Plasmakonzentrationen bei 50 bzw. 250 mg/kg/Tag etwa 5- bzw. 3,5-mal höher waren.