Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX05
Wirkungsmechanismus
Arexvy induziert funktionelle humorale Immunantworten gegen die RSV-A- und RSV-B-Subtypen sowie antigenspezifische zelluläre Immunantworten, die zum Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD beitragen.
Präklinische Daten zeigen, dass AS01E über spezifische molekulare Signalwege eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Der Adjuvans-Effekt von AS01E resultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21, die in Liposomen formuliert wurden. Dies erleichtert die Rekrutierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, die Impfstoff-Antigene tragen, in den drainierenden Lymphknoten. Dies wiederum führt zur Bildung von RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zellen und zur Induktion von RSV-A und RSV-B neutralisierenden Antikörperreaktionen. Darüber hinaus kann RSVPreF3, das mit AS01E formuliert wurde, spezifische bindende Antikörper hervorrufen, die auf die Stelle Ø gerichtet sind, ein hochneutralisierendes empfindliches Epitop, das nur auf der Präfusionskonformation des F-Proteins exponiert ist.
Pharmakodynamik
1. Wirksamkeit von Arexvy
Die Wirksamkeit von Arexvy gegen RSV-assoziierte LRTD bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter wurde im Rahmen einer laufenden randomisierten, placebokontrollierten, Gutachter-blinden klinischen Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-006) beurteilt, die in 17 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wird. Die Teilnehmenden werden voraussichtlich bis zu 36 Monate lang nachbeobachtet.
Die primäre Population für die Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als modifiziertes Exponierten-Set, bestehend aus Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter, die mindestens 1 Dosis Arexvy oder Placebo erhielten und keine bestätigte RSV-assoziierte akute Atemwegserkrankung (acute respiratory illness (ARI)) vor Tag 15 nach der Impfung berichteten) umfasste 24'960 Teilnehmende, die gleichmässig für eine Behandlung mit 1 Dosis Arexvy (N = 12'466) oder Placebo (N = 12'494) randomisiert wurden. Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse waren die Teilnehmenden über einen Zeitraum von bis zu 10 Monaten (Median 6,7 Monate) auf die Entwicklung einer RSV-assoziierten LRTD beobachtet worden.
Zu Studienbeginn wiesen 39,3% der Teilnehmenden mindestens eine Komorbidität von Interesse auf; 19,7% der Teilnehmenden litten an einer kardiorespiratorischen Grunderkrankung (COPD, Asthma, jegliche chronische respiratorische/pulmonale Erkrankung oder chronische Herzinsuffizienz) und 25,8% der Teilnehmenden hatten endokrine/metabolische Erkrankungen (Diabetes, fortgeschrittene Leber- oder Nierenerkrankung).
Anhand des Ganggeschwindigkeitstests wurden 38,3% der Teilnehmenden als vorgebrechlich (Gehgeschwindigkeit von 0,4-0,99 m/s) und 1,5% als gebrechlich (Gehgeschwindigkeit von < 0,4 m/s oder unfähig, den Test zu absolvieren) klassifiziert.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD während der ersten RSV-Saison
Das primäre Ziel bestand im Nachweis der Wirksamkeit von Arexvy bei der Vorbeugung einer ersten Episode einer bestätigten, mit RSV-A und/oder RSV-B assoziierten LRTD während der ersten Saison. Bestätigte RSV-Fälle wurden mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) an Nasopharyngealabstrichen ermittelt. LRTD wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Der Teilnehmende musste mindestens 2 Symptome/Anzeichen der unteren Atemwege, darunter mindestens 1 Anzeichen der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden, oder mindestens 3 Symptome der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden aufweisen. Symptome der unteren Atemwege waren: neuer oder vermehrter Auswurf, neuer oder vermehrter Husten, neue oder vermehrte Dyspnoe (Kurzatmigkeit). Zu den Anzeichen der unteren Atemwege gehörten: neues oder verstärktes Giemen, Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/Min., niedrige oder verringerte Sauerstoffsättigung (O2-Sättigung < 95% bzw. ≤90% bei einem Ausgangswert von < 95%) oder Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 60 Jahren und älter, die das vorab definierte Erfolgskriterium für den primären Studienendpunkt erreichten, signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 82,6% (96,95%-KI: [57,9-94,1]) (Tabelle 1). Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-LRTD wurde über den medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,7 Monaten beobachtet.
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD-Fälle und RSV-B-assoziierte LRTD-Fälle lag bei 84,6% (95%-KI [32,1-98,3]) bzw. 80,9% (95%-KI [49,4-94,3]).
Tabelle 1: Wirksamkeitsanalyse über die erste RSV-Saison: erste RSV-assoziierte LRTD insgesamt sowie in den Subgruppen nach Alter und Komorbidität in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)

aKI = Konfidenzintervall (96,95% für die Gesamtanalyse [≥60 Jahre] und 95% für alle Subgruppenanalysen). Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines nach Alterskategorien und Regionen angepassten Poisson-Modells abgeleitet.
bPrimäres konfirmatorisches Ziel mit vorab definiertem Erfolgskriterium einer Untergrenze des zweiseitigen KI für die Impfstoffwirksamkeit von über 20%.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 84,4% (95%-KI: [46,9-97,0]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Teilnehmenden im Alter ab 80 Jahren (1'016 Teilnehmende unter Arexvy vs. 1'028 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (5 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei vorgebrechlichen Teilnehmenden signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 92,9% (95%-KI [53,4-99,8]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Gebrechlichen (189 Teilnehmende unter Arexvy vs. 177 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (2 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
Von 18 RSV-assoziierten LRTD-Fällen mit mindestens 2 Anzeichen der unteren Atemwege oder Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten traten in der Placebo-Gruppe 4 Fälle von schwerer RSV-assoziierter LRTD auf, die Sauerstoff-Supplementierung benötigten, während es in der RSVPreF3-Gruppe keinen Fall gab.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über 2 RSV-Saisons
Über zwei RSV-Saisons (bis zum Ende der zweiten Saison in der nördlichen Hemisphäre) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,8 Monaten betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen RSV-assoziierte LRTD 67,2% (97,5%-KI [48,2-80,0]) bei Probanden im Alter von 60 Jahren und älter.
Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-assoziierte LRTD zeigten ähnliche Punktschätzungen der Wirksamkeit.
Tabelle 2: Wirksamkeitsanalysen über zwei RSV-Saisons: erste RSV-assoziierte LRTD insgesamt sowie in den Subgruppen nach Alter und Komorbidität in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)

aTeilnehmende, die eine zweite Dosis Arexvy erhielten, trugen nach Erhalt von Dosis 2 nicht zu diesen Wirksamkeitsanalysen bei.
bEs wurden mehrere Analysen durchgeführt. Dies führte dazu, dass in jede Analyse eine unterschiedliche Anzahl von Teilnehmenden einbezogen wurde, weil für einige Teilnehmende neue oder aktualisierte Informationen vorlagen.
cVE(%) Poisson-Methode - bereinigt nach Alter, Region und Saison für die Gesamtanalyse (≥60 Jahre) und Teilnehmende mit mindestens 1 Komorbidität von Interesse und bereinigt nach Region und Saison für die Analyse nach Alterskategorie.
dKI = Konfidenzintervall (97,5% für die Gesamtanalyse ≥60 Jahre und 95% für alle Subgruppenanalysen).
Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines Poisson-Modells mit Bereinigung nach Alterskategorien, Regionen und Saisons abgeleitet.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden.
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung.
Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen RSV-assoziierte LRTD betrug 69,3% (95%-KI (43,4-84,6]) bei Probanden im Alter von 70 Jahren und älter. Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Studienteilnehmer im Alter von 80 Jahren und älter kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der aufgetretenen Fälle (4 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 10 Fälle in der Placebo-Gruppe) nicht abschliessend beurteilt werden.
Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen schwere RSV-assoziierte LRTD betrug 78,8% (95%-KI [52,6-92,0]) bei Probanden im Alter von 60 Jahren und älter (7 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 48 Fälle in der Placebogruppe, von denen 1 Fall in der Arexvy-Gruppe und 5 Fälle in der Placebogruppe eine unterstützende Therapie benötigten).
In der Studie RSV OA=ADJ-006 lag die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die zweite RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten bei Teilnehmenden ab 60 Jahren bei 56,1% (95%-KI [28,2-74,4]) (20 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 91 Fälle in der Placebogruppe).
2. Immunogenität von Arexvy
Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert; daher ist die Höhe der Immunantwort, die einen Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD bietet, unbekannt.
Die Immunantwort auf Arexvy wurde in der Phase-III-Studie RSV OA=ADJ-004 zur Beurteilung der Immunogenität und Sicherheit bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter untersucht. Die funktionelle humorale Immunantwort nach der Impfung im Vergleich zur Zeit vor der Impfung wurde anhand der Ergebnisse von 940 Teilnehmenden für RSV-A und 941 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 1 sowie anhand der Ergebnisse von 928 Teilnehmenden für RSV-A und 929 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 6 bewertet, jeweils im Vergleich zur Zeit vor der Impfung. Die zellvermittelte Immunantwort wurde auf Grundlage der Ergebnisse von 471 Teilnehmenden vor der Impfung, 410 Teilnehmenden in Monat 1 und 440 Teilnehmenden in Monat 6 bewertet.
Arexvy induzierte sowohl eine RSV-spezifische humorale als auch eine zelluläre Immunantwort. Der mittlere geometrische Anstieg der Titer der neutralisierenden RSV-A- und RSV-B-Antikörper im Vergleich zur Zeit vor der Impfung betrug das 10,5-Fache (95%-KI [9,9-11,2]) bzw. das 7,8-Fache (95%-KI [7,4-8,3]) einen Monat nach der Impfung und das 4,4-Fache (95%-KI [4,2-4,6]) bzw. das 3,5-Fache (95%-KI [3,4-3,7]) sechs Monate nach der Impfung. Die mediane Häufigkeit (Perzentil [25., 75.]) der RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zell-Antworten (pro Million CD4+-T-Zellen) lag einen Monat nach der Impfung bei 1'339,0 (829,0; 2'136,0) und sechs Monate nach der Impfung bei 666,0 (428,0; 1'049,5), verglichen mit 191,0 (71,0; 365,0) vor der Impfung.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter «Pharmakodynamik».