Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat (≥20 mg/kg/Monat bei Ratten und ≥5 mg/kg/Monat bei Hunden) und oral dosiertes Paliperidon (≥0,63 mg/kg/Tag bei Ratten), wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, Prolaktin-vermittelte Wirkungen, z.B. auf die Brustdrüse und Genitalien, hervorrufen. Aufgrund von fehlenden no-observed-effect levels konnte bei Ratten keine Sicherheitsspanne ermittelt werden. Bei Hunden, die intramuskulär mit Paliperidonpalmitat behandelt wurden, betrug die Expositions-basierte Sicherheitsspanne ca. das 1,6fache.
Mutagenität
Im Ames-Rückmutationstest und im Mauslymphoma-Assay in vitro sowie im Mikrokerntest in der Ratte in vivo ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Paliperidon oder Paliperidonpalmitat.
Karzinogenität
Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde in einer Studie zur Kanzerogenität mit einer Laufzeit von 24-Monaten an Ratten untersucht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen von 10, 30 und 60 mg/kg/Monat ein statistisch signifikanter Anstieg von Brustdrüsenadenokarzinomen festgestellt. Männliche Ratten zeigten bei 30 und 60 mg/kg/Monat einen statistisch signifikanten Anstieg der Brustdrüsenadenome und -karzinome. Aufgrund des fehlenden no-observed-effect levels konnte keine Expositions-basierte Sicherheitsspanne bestimmt werden.
Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte ausserdem auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von ca. 0,63, 2,5 und 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren der Brustdrüse, Hypophyse und des endokrinen Pankreas nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern ist in der wissenschaftlichen Literatur gut dokumentiert. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Anstieg auf einen dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus zurückzuführen ist. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur embryo-/fötalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach wiederholter intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag), welche dem 4,1fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 150 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Fertilität
Wenngleich eine Behandlung mit oralem Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter maternal toxischen Dosierungen von 2,5 mg/kg/Tag war die Anzahl lebender Embryonen vermindert. Bei Hunden wurde für orales Risperidon nach Gabe von Dosen, die äquivalent zur empfohlenen Maximaldosis von Risperidon beim Menschen waren, eine verminderte Motilität der Spermien und des Testosteron-Plasmaspiegels beschrieben. Bei weiblichen (aber nicht bei männlichen) Ratten kam es unter Risperidon zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens, während Wirkungen auf die Fertilität nicht festgestellt wurden.