Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vorasidenib wurde bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation und bei gesunden Probanden charakterisiert.
Absorption
Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) 2,0 Stunden, die mittlere Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV%: 44) und die mittlere AUC betrug 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). Die maximale Plasmakonzentration des Vorasidenib Cmax betrug im Steady-State 133 ng/ml. (CV%: 73) und die AUC betrug 1,988 hr∙ng/ml (CV %: 95).
Die Akkumulationsverhältnisse lagen bei etwa 3,83 für die Cmax und 4,43 für die AUC. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 14 Tagen der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem 3,1-fachen Anstieg der mittleren Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC. Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettarmen Mahlzeit führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der AUC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorasidenib beträgt 34 %.
Distribution
Vorasidenib hat ein durchschnittliches scheinbares Verteilungsvolumen von 3,930 L (CV%: 40). Die durchschnittliche Bindung von Vorasidenib an Plasmaproteine beträgt etwa 97 % und ist nicht konzentrationsabhängig in vitro.
Metabolismus
Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, mit vernachlässigbaren oder geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance von Vorasidenib ausmachen.
Vorasidenib sollte eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 haben, eine schwache induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19, und keine relevante induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin) dürfte zu einem Anstieg der Vorasidenib-Exposition um den Faktor ≥5 führen, während die gleichzeitige Verabreichung von moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und Rifampicin) eine geringe induzierende Wirkung auf die Vorasidenib-Exposition haben dürfte (siehe «Interaktionen»).
Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass Vorasidenib ein BCRP-Inhibitor ist. Vorasidenib hemmt P-gp und OATP1B1 nicht. Vorasidenib dürfte keine relevanten Auswirkungen auf die empfindlichen Substrate von P-gp und BCRP haben.
Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460 336 Stunden und das geometrische Mittel der Cmax lag bei 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); das geometrische Mittel der AUC0-t betrug 1,172 hr∙ng/ml (CV%: 61). Das geometrische Mittel des molaren Verhältnisses von Metabolit zu Grundsubstanz betrug 1,17.
Elimination
Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Vorasidenib-Dosis wurde innerhalb von 44 Tagen wiedergefunden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der grösste Teil des verabreichten radioaktiv markierten Arzneimittels, der im Stuhl gefunden wurde, war in Form von unverändertem Vorasidenib (55 %), während im Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen werden konnte.
Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV%: 57) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt 14,0 l/h (CV%: 56).
Linearität/Nichtlinearität
Die Cmax und die AUC von Vorasidenib steigen proportional mit Dosen zwischen 10 und 200 mg an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell wurden bei älteren Patienten bis 75 Jahre keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells hatte ein Nierenversagen (ClKr > 40 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Ein leichtes bis mässiges Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen von Vorasidenib (gesamt) oder der freien (ungebundenen) Fraktion bei Patienten mit mässigem Leberversagen nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenib (ähnliche Werte wurden für die Cmax von Vorasidenib beobachtet und ein Anstieg von 26,0 % wurde für die AUC0-t dokumentiert, während über eine verminderte AGI-69460-Metaboliten-Exposition berichtet wurde). Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Besondere Patientengruppen
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse (weiss, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, indigen aus Amerika/Alaska, Hawaii oder andere Pazifikinsulaner, andere), ethnischer Herkunft (Hispanics und Nicht-Hispanics) und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg) beobachtet.
Geschlecht
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wiesen weibliche Patienten eine 1,6-mal höhere Vorasidenib-Exposition auf als männliche Patienten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.