Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wichtigsten Ziel-Toxizitäten, die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ermittelt wurden, betreffen die Leber, den Magen-Darm-Trakt, die Haut, die Nieren, die Muskeln und die Fortpflanzungsorgane. Die Expositionsmargen bezüglich der Zielorgan-Toxizität im Vergleich zur menschlichen Exposition bei einer täglichen Dosis von 50 mg betrugen das 26-fache derjenigen der Ratte und das 8-fache derjenigen des Affen (auf der Grundlage der AUC).
Genotoxizität
Vorasidenib war nicht genotoxisch im In-vitro-Test auf bakterielle Rückmutation (Ames), im In-vitro-Mikronukleus-Test bei menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Mikronukleus-Test beim Knochenmark der Ratte.
Kanzerogenität
Vorasidenib wurde nicht auf Kanzerogenität untersucht.
Reproduktionstoxizität
Vorasidenib wurde in Tierversuchen nicht auf dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit untersucht. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Vorasidenib an Ratten beobachtet. Die Nebenwirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrafen die Eierstöcke (Atrophie, interstitielle Zellvakuolisierung, verminderte Anzahl an Gelbkörpern und/oder höhere Anzahl an grossen atretischen Follikeln), die Gebärmutter (epitheliale Hypertrophie und Plattenepithelmetaplasie), den Gebärmutterhals (epitheliale Hyperplasie) und die Vagina (epitheliale Hyperplasie und Muzifikation) sowie Variationen des ovariellen Zyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf den Nebenhoden (Zelltrümmer), die Samenblase (Atrophie), die Prostata (Atrophie und Entzündung) und die Hoden (tubuläre Degeneration und Atrophie) beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei einer Exposition beobachtet, die höher war (etwa das 26-fache auf der Grundlage der AUC) als die Exposition der Patienten bei der täglichen Dosis von 50 mg.
Vorasidenib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen zu embryofötaler Toxizität (höhere Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Ossifikation, verringertes Gewicht des Fötus und viszerale Missbildungen der Nieren und Hoden bei Ratten). Diese Effekte traten bei Expositionen auf, die höher waren als die tägliche Dosis von 50 mg, die die Patienten erhielten (61-mal (Ratte) und 11-mal (Kaninchen) auf der Grundlage der AUC).