Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fenfluramin (als Fenfluraminhydrochlorid)
Hilfsstoffe
Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219) (2,3 mg/ml), Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) (0,23 mg/ml), Sucralose (E 955), Hydroxyethylcellulose (E 1525) [enthält Natriumdihydrogenphosphat (E 339) und Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)], Kaliumcitrat (E 332), Citronensäure-Monohydrat (E 330), Kirscharoma [enthält Glucose (0,627 mg/ml), Ethylbenzoat, Maltodextrin, Schwefeldioxid (E 220) (0,000009 mg/ml)], Wasser für Injektionszwecke.
Maximaler Natriumgehalt pro 1 ml Lösung zum Einnehmen: 0,332 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fintepla wird zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom (DS) und dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) bei Patienten ab 2 Jahren als Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Fintepla soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie eingeleitet und überwacht werden.
Übliche Dosierung
Pädiatrische (Kinder ab 2 Jahren), jugendliche und erwachsene Populationen
Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für das Dravet-Syndrom (DS)

* Bei Patienten, die Fenfluramin vertragen und eine weitere Reduzierung der Krampfanfälle benötigen. Bei Patienten, die eine schnellere Titration benötigen, kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.
Wenn die berechnete Dosis 3,0 ml oder weniger beträgt, ist die grün bedruckte 3-ml-Spritze zu verwenden.
Wenn die berechnete Dosis mehr als 3,0 ml beträgt, ist die lilafarben bedruckte 6-ml-Spritze zu verwenden.
Die berechnete Dosis sollte auf die nächste Graduierungsstufe gerundet werden.
Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für das Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)

** Die Dosierung soll je nach Verträglichkeit auf die empfohlene Erhaltungsdosis erhöht werden (d.h. Tag 14). Bei Patienten, die eine schnellere Titration benötigen, kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.
Wenn die berechnete Dosis 3,0 ml oder weniger beträgt, ist die grün bedruckte 3-ml-Spritze zu verwenden.
Wenn die berechnete Dosis mehr als 3,0 ml beträgt, ist die lilafarben bedruckte 6-ml-Spritze zu verwenden.
Die berechnete Dosis sollte auf die nächste Graduierungsstufe gerundet werden.
Absetzen der Behandlung
Beim Absetzen der Behandlung sollte die Dosis schrittweise verringert werden. Wie bei allen Antiepileptika sollte ein abruptes Absetzen nach Möglichkeit vermieden werden, um das Risiko eines vermehrten Auftretens von Krampfanfällen und eines Status epilepticus zu minimieren. Etwa 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung sollte eine abschliessende Echokardiografie durchgeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla ohne gleichzeitige Anwendung von Stiripentol bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A und B) angewendet wird.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C), die nicht gleichzeitig mit Stiripentol behandelt werden, beträgt die Höchstdosis 0,2 mg/kg zweimal täglich und die Tageshöchstdosis 17 mg.
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Wird von Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Fintepla bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden, nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Werden Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
Fintepla wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Fenfluramin oder sein aktiver Metabolit, Norfenfluramin, dialysierbar ist.
Es liegen keine spezifischen klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Fintepla bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden, nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fintepla bei älteren Patienten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Wirkung von CYP1A2- und CYP2B6-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren führt zu einer Verminderung der Fenfluramin-Konzentrationen im Plasma, was die Wirksamkeit von Fenfluramin herabsetzen kann (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Interaktionen). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktors mit Fenfluramin als notwendig angesehen wird, ist der Patient auf eine herabgesetzte Wirksamkeit zu überwachen. In diesem Fall kann eine Erhöhung der Fenfluramin-Dosis in Erwägung gezogen werden, wobei das Doppelte der maximalen Tagesdosis (52 mg/Tag) nicht überschritten werden darf (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Interaktionen). Im Falle der Beendigung der Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktor während der Erhaltungstherapie mit Fenfluramin ist eine schrittweise Verringerung der Fenfluramin-Dosis auf die vor Beginn der Behandlung mit dem Induktor verabreichte Dosis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Interaktionen).
Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern
Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmer kann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zu überwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»).
Art der Anwendung
Fintepla ist zur oralen Einnahme bestimmt und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Fintepla ist mit handelsüblichen Magensonden und nasogastralen Ernährungssonden kompatibel.
Fintepla enthält eine sehr begrenzte Menge verdaulicher Kohlenhydrate und ist mit einer ketogenen Diät vereinbar.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
Aorten- oder Mitralklappenvitium.
Pulmonale arterielle Hypertonie.
Gleichzeitige Anwendung oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern wegen eines erhöhten Risikos eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aorten- oder Mitralklappenvitium und pulmonale arterielle Hypertonie
Da Fälle von Herzklappenvitien gemeldet wurden, die möglicherweise durch die Anwendung von höher dosiertem Fenfluramin zur Behandlung von Adipositas bei Erwachsenen verursacht wurden, muss die Herzfunktion mittels Echokardiografie überwacht werden. Patienten mit Herzklappenvitien oder pulmonaler arterieller Hypertonie waren von den kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung von Fenfluramin für die Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms ausgeschlossen. In diesen Studien wurden keine Herzklappenvitien beobachtet.
Überwachung
Vor Beginn der Behandlung muss bei Patienten eine Echokardiografie durchgeführt werden, um vor der Behandlung einen Ausgangszustand zu ermitteln und etwaige vorbestehende Herzklappenvitien oder pulmonale Hypertonien auszuschliessen.
Die Überwachung mittels Echokardiografie sollte in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate und anschliessend jährlich erfolgen. Wenn eine Echokardiografie auf pathologische Veränderungen der Herzklappen schliessen lässt, ist zu einem früheren Zeitpunkt eine Folge-Echokardiografie in Erwägung zu ziehen, um zu untersuchen, ob die Anomalie anhält. Wenn in der Echokardiografie pathologische Anomalien festgestellt werden, wird empfohlen, den Nutzen und die Risiken einer weiteren Behandlung mit Fenfluramin zusammen mit dem verordnenden Arzt, der Betreuungsperson und dem Kardiologen gegeneinander abzuwägen.
Wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, muss 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung eine abschliessende Echokardiografie durchgeführt werden.
Wenn die Behandlung aufgrund eines Aorten- oder Mitralklappenvitiums abgebrochen wird, sind eine angemessene Überwachung und Nachbeobachtung gemäss den lokalen Leitlinien zur Behandlung von Aorten- oder Mitralklappenvitien durchzuführen.
Im Rahmen der früheren Anwendung von höheren Dosen zur Behandlung von Adipositas bei Erwachsenen war Fenfluramin Berichten zufolge mit pulmonaler arterieller Hypertonie assoziiert. Im Rahmen des klinischen Programms wurde zwar keine pulmonale arterielle Hypertonie beobachtet, aber Daten nach der Markteinführung zeigen, dass sie auch bei einer Dosierung auftreten kann, die zur Behandlung von Epilepsie angewendet wird (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Wenn die Ergebnisse der Echokardiografie auf eine pulmonale arterielle Hypertonie hinweisen, ist die Echokardiografie so schnell wie möglich sowie innerhalb von 3 Monaten zu wiederholen, um diese Befunde zu bestätigen.
Wenn der Echokardiografie-Befund bestätigt wird und auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer pulmonalen arteriellen Hypertonie hinweist, definiert als «intermediäre Wahrscheinlichkeit» gemäss den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respirato-
ry Society (ERS), sollte dies zu einer Nutzen-Risiko-Bewertung über die Fortsetzung der Therapie mit Fintepla seitens des verordnenden Arztes, der Betreuungsperson und des Kardiologen führen. Wenn der Befund aus der Echokardiografie nach der Bestätigung auf eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale arterielle Hypertonie gemäss der Definition der Leitlinien der ESC und der ERS hinweist, wird empfohlen, die Behandlung mit Fenfluramin abzubrechen.
Serotoninsyndrom
Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann bei der Behandlung mit Fenfluramin ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Wirkstoffe (einschliesslich SSRI, SNRI, trizyklischer Antidepressiva oder Triptane); bei Wirkstoffen, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen, wie z, B, MAO-Inhibitoren (MAOI); oder bei Antipsychotika, die das serotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen können.
Die Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des Gemütszustands (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z.B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen.
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Fenfluramin und anderen serotonergen Wirkstoffen, die das serotonerge System beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung sowie bei Dosissteigerungen. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Therapie mit Fintepla und/oder anderen serotonergen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden.
Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
Suizidales Verhalten und Suizidgedanken wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden. Eine Meta-Analyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika, die Fenfluramin nicht einschlossen, ergab ein geringfügig erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten und Suizidgedanken. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Fenfluramin nicht aus. Patienten und Betreuer von Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen von Suizidalität und Suizidgedanken ärztlichen Rat einzuholen.
Verminderter Appetit und Gewichtsverlust
Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Eine additive Wirkung auf verminderten Appetit kann auftreten, wenn Fenfluramin mit anderen Antiepileptika, z.B. Stiripentol, kombiniert wird. Der Gewichtsverlust scheint dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu. Das Gewicht des Patienten ist zu überwachen.
Vor Beginn der Behandlung mit Fenfluramin bei Patienten mit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa in der Anamnese ist eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchzuführen.
Somnolenz
Fenfluramin kann Somnolenz verursachen.
Andere Mittel mit dämpfender Wirkung auf das zentrale Nervensystem, einschliesslich Alkohol, könnten die einschläfernde Wirkung von Fenfluramin verstärken (siehe Abschnitt Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen).
Glaukom
Fenfluramin kann zu Mydriasis führen und ein Winkelblockglaukom auslösen. Bei Patienten mit akuter Abnahme der Sehschärfe ist die Therapie abzubrechen. Abbruch der Therapie sollte erwogen werden, wenn Augenschmerzen auftreten und keine andere Ursache festgestellt werden kann.
Programm für den kontrollierten Zugang zu Fintepla
Es wurde ein Programm für den kontrollierten Zugang eingerichtet, 1) um den nichtbestimmungsgemässen Gebrauch zur Gewichtskontrolle bei adipösen Patienten zu verhindern und 2) um zu bestätigen, dass verordnende Ärzte über die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Herzfunktion bei mit Fintepla behandelten Patienten informiert wurden.
Vermehrtes Auftreten von Krampfanfällen
Wie bei anderen Antiepileptika kann während der Behandlung mit Fenfluramin eine klinisch relevante Zunahme der Häufigkeit von Krampfanfällen auftreten, was eine Anpassung der Dosis von Fenflurmin und/oder gleichzeitig angewendeten Antiepileptika oder aber, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ ist, das Absetzen von Fenfluramin erfordern kann.
Cyproheptadin
Cyproheptadin ist ein starker Serotoninrezeptor-Antagonist und kann daher die Wirksamkeit von Fenfluramin reduzieren (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Wirkung von CYP1A2- und CYP2B6-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren führt zu einer Verminderung der Fenfluramin-Konzentrationen im Plasma, was die Wirksamkeit von Fenfluramin herabsetzen kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Interaktionen»).
Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern
Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmer kann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zu überwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tageshöchstdosis von 12 ml, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Schwefeldioxid (E 220), das selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.
Dieses Arzneimittel enthält Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) und Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219), welche allergische Reaktionen (auch Spätreaktionen) hervorrufen können.
Dieses Arzneimittel enthält Glucose, das schädlich für die Zähne sein kann (Karies).
Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Cyproheptadin
Cyproheptadin ist ein starker Serotoninrezeptor-Antagonist und kann daher die Wirksamkeit von Fenfluramin vermindern. Wenn Cyproheptadin zusätzlich zur Behandlung mit Fenfluramin angewendet wird, sollten die Patienten auf eine Verschlimmerung der Krampfanfälle überwacht werden. Wenn eine Fenfluramin-Behandlung bei einem Patienten eingeleitet wird, der Cyproheptadin einnimmt, kann die Wirksamkeit von Fenfluramin vermindert sein.
Serotonergene Medikamente
Die gleichzeitige Einnahme von Fintepla und Arzneimitteln (z.B. SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva (TCA), MAO-Hemmer, Trazodon usw.), rezeptfreien Medikamenten (z.B. Dextromethorphan) oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z.B. Johanniskraut), die das Serotonin erhöhen, kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms steigern (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) sowie das Risiko einer verstärkten Dämpfung des Zentralnervensystems erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fintepla ist innerhalb von 14 Tagen nach der Einnahme von MAOI kontraindiziert. Fintepla muss bei Patienten, die andere serotoninerhöhende Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Fenfluramin
In vitro Daten
Fenfluramin und Norfenfluramin sind keine In-vitro-Substrate von P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
Klinische Studien
Wirkung von Steady-State Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat auf Fenfluramin
Im Steady-State der Phase-3-Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin 0,2 mg/kg zweimal täglich (0,4 mg/kg/Tag), maximal 17 mg/Tag, mit einem antiepileptischen Standardregime aus Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat zu einem 130%igen Anstieg der AUC0-24 von Fenfluramin und einem 60%igen Rückgang der AUC0-24 von Norfenfluramin im Vergleich zu 0,35 mg/kg zweimal täglich (0,7 mg/kg/Tag), maximal 26 mg/Tag, Fenfluramin ohne Stiripentol (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Wirkung von Cannabidiol im Steady-State auf Fenfluramin
Die kombinierte Verabreichung einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin mit wiederholten Dosen von Cannabidiol erhöhte die AUC0-inf von Fenfluramin um 59 % und die Cmax um 10 % und verringerte die AUC0-inf von Norfenfluramin um 22 % und die Cmax um 33 % im Vergleich zu Fenfluramin, das allein verabreicht wurde. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin mit wiederholten Dosen von Cannabidiol hatte im Vergleich zu Cannabidiol allein keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cannabidiol. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Fenfluramin zusammen mit Cannabidiol verabreicht wird.
Wirkung von starken CYP1A2-, CYP2B6- oder CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Fintepla mit starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren verringert die Fenfluramin-Plasmakonzentrationen, was die Wirksamkeit von Fintepla verringern kann.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fintepla mit Rifampicin (einem CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A-Induktor) im Steady-State (600 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden verringerte die AUC0-inf von Fenfluramin um 58 % und die Cmax um 40 % und verringerte die AUC0-inf von Norfenfluramin um 50 % und erhöhte die Cmax von Norfenfluramin um 13 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Fintepla. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktor sollte eine Erhöhung der Fintepla-Dosis in Betracht gezogen werden. Die doppelte Tageshöchstdosis von Fintepla darf jedoch nicht überschritten werden (maximal 52 mg/Tag).
Wirkung von starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fintepla mit Fluvoxamin (einem starken CYP1A2-Inhibitor) im Steady-State (50 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden erhöhte die AUC0-inf von Fenfluramin um 102 % und die Cmax um 22 % und verringerte die AUC0-inf von Norfenfluramin um 22 % und die Cmax um 44 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Fintepla.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fintepla mit Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) im Steady-State (30 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden erhöhte die AUC0-inf von Fenfluramin um 81 % und die Cmax um 13 % und verringerte die AUC0-inf von Norfenfluramin um 13 % und die Cmax um 29 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Fintepla.
Einfluss von Fenfluramin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,7 mg/kg Fenfluramin mit einer Einzeldosis bestehend aus einer Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure wirkte sich weder auf die Pharmakokinetik von Stiripentol noch auf die Pharmakokinetik von Clobazam oder seines N-Desmethyl-Metaboliten Norclobazam noch auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure aus, verglichen mit der Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure allein.
In-vitro-Studien
Wirkung von Fenfluramin auf CYP2D6-Substrate
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Fenfluramin das CYP2D6 hemmen kann. Es wurde berichtet, dass die Steady-State-Konzentrationen von Desipramin bei gleichzeitiger Verabreichung von Fenfluramin etwa um das 2-fache ansteigen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin mit CYP2D6-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.
Wirkung von Fenfluramin auf CYP2B6- und CYP3A4-Substrate
In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Fenfluramin möglicherweise das CYP2B6 und das intestinale CYP3A4 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin mit CYP2B6-Substraten oder CYP3A4-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen verringern.
Wirkung von Fenfluramin auf MATE1-Substrate
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Norfenfluramin (Hauptmetabolit und pharmakologisch aktiver Metabolit) MATE1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin mit MATE1-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Pharmakodynamische Interaktionen mit anderen Depressiva des zentralen Nervensystems erhöhen das Risiko einer Verschlimmerung der Depression des zentralen Nervensystems. Beispiele für solche Depressiva sind andere serotonerge Wirkstoffe (einschliesslich SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva oder Triptane); Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen, wie z.B. MAOI; oder Antipsychotika, die das serotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen können (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt nur begrenzte Daten, die keine Schlussfolgerungen über die Verwendung von Fenfluramin bei Schwangeren erlauben.
Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin, sofern keine väterliche oder mütterliche Toxizität vorliegt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
Die Anwendung von Fintepla während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fintepla in die menschliche Muttermilch übergeht.
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fenfluramin / Metabolite in die Milch übergehen (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fintepla verzichtet werden soll/die Behandlung mit Fintepla zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es wurden bisher keine Auswirkungen von Fenfluramin auf die menschliche Fertilität bis zu einer klinischen Dosis von 104 mg/Tag festgestellt. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass Fintepla möglicherweise die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fintepla hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Somnolenz und Ermüdung führen kann. Den Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung gesammelt haben, um abschätzen zu können, ob ihre Fähigkeiten beeinträchtigt sind (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Dravet-Syndrom
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (34,7 %), Durchfall (19,9 %), Echokardiogramm-Anomalien* (18,1 %), Ermüdung (17,6 %), Pyrexie (17,6 %), Blutzuckerabfall (14,4 %) und Somnolenz (13,0 %).
* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die als physiologisch anzusehen sind.
Lennox-Gastaut-Syndrom
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (28,8 %), Ermüdung (16,2 %), Somnolenz (16,2 %), Durchfall (13,1 %) und Erbrechen (10,8 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die in Zusammenhang mit placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung für Fintepla berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach den Organklassen des MedDRA-Systems und den üblichen Häufigkeiten wie folgt eingestuft:
«Sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000).
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei dem Dravet-Syndrom

* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die normalerweise als nicht-pathologisch / physiologisch anzusehen sind.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei dem Lennox-Gastaut-Syndrom

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Verminderter Appetit und Gewichtsverlust
Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien mit Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom (Studie 1501/1502 und 1504) trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten als unerwünschte Wirkung Appetitverminderung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei etwa 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten kam es zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In der placebokontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom berichteten etwa 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten über verminderten Appetit als unerwünschte Wirkung, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo. Während der placebokontrollierten Studien kam es bei 8,1 % der mit Fintepla behandelten Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Studie 1601 Teil 1) zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Die Abnahme von Appetit und Gewicht schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu, während sie die Fenfluramin-Behandlung fortsetzten.
Echokardiografische Sicherheitsuntersuchungen
Herzklappenerkrankungen (HKE) und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wurden in den placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien mittels Echokardiographie über eine Dauer von bis zu 3 Jahren bei 341 DS- und 263 LGS-Patienten untersucht (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei keinem Patienten trat in den placebokontrollierten Studien oder während der offenen Verlängerungsstudien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. In den doppelblinden Studien zum Dravet-Syndrom wurde bei 17,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 7/39), 23,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 10/43), 22,5 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 9/40) und 9,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 8/84) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Eine leichte Mitralklappenregurgitation wurde bei 2,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/43) berichtet. Eine minimale Aortenklappenregurgitation wurde bei 7,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 3/40) berichtet. In der doppelblinden Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 14,8 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 13/89), 17,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 15/87) und 22,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 19/87) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 1,1 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/87) wurde eine leichte Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 5,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 5/89) und 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 2/87) wurde eine minimale Aortenklappenregurgitation berichtet. Ein 11-jähriger Patient in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin wies eine leichte Aortenklappenregurgitation auf. Es wurden keine Anomalien der Klappenmorphologie beobachtet und anhand einer diagnostischen Untersuchung mittels transösophagealer Echokardiografie wurde das Ereignis auf «ohne Befund» herabgestuft. Eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation werden von den klinischen Leitlinien allesamt als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur. Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin (10,12 mg/Tag) zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluramin bildete sich die Reaktion zurück (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Lethargie, Somnolenz und Ermüdung
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurde Lethargie bei 9,7 % und Somnolenz und Ermüdung/Asthenie bei 13,0 % bzw. 17,6 % in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen zusammen sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 4,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe häufig über Lethargie berichtet. Ermüdung/Asthenie und Somnolenz wurden bei 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Die meisten Nebenwirkungen von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung traten in den ersten zwei Wochen der Fenfluramin-Behandlung auf und waren leicht oder mässig ausgeprägt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung war selten, und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Wirkungen mit fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrom brachen 0,8 % bzw. 1,6 % der Patienten in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen die Behandlung aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie Kohorte A brachen 1,7 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe die Behandlung aufgrund von Somnolenz ab.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw. 6,1 %). In Studie 4 Kohorte A betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den Fenfluramin-Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 25,0 bzw. 26,1 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den Fenfluramin Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 29,8 bzw. 29,1 Tage im Vergleich zu 42,8 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.
In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie in Kohorte A wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.
Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von Diarrhö und Obstipation war leicht oder mittelschwer.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Von Bronchitis (2 %), Grippe (2,5 %) und Pneumonie (2,5 %) wurde häufig berichtet. Die meisten dieser Infektionen wurden bei 2 oder mehr Patienten der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin und nicht in der Placebo-Gruppe berichtet. In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden virale Gastroenteritis und Pneumonie in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet.
Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von viraler Gastroenteritis war leicht oder mittelschwer. Im offenen Teil der Studie wurden in der Gruppe mit einer mittleren Tagesdosis von 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag zwei Fälle von schwerer Pneumonie berichtet.
Status epilepticus und Krampfanfälle
In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,5 % und in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe 5,1 %. In der klinischen Phase-III-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1 % und in der Fenfluramin-Gruppe 1,5 %. In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom und zum LGS gab es keine Studienabbrüche aufgrund eines Status epilepticus.
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (5,1 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (9,8 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 2,8 % häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (8,1 %) und bei Patienten unter Placebo (6,1 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 5,6 % häufiger im Vergleich zu 1 % unter Placebo.
In der LGS-Studie der Phase III Kohorte A betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 26,3 Tage in der Gruppe mit 0,2 mg/ kg/Tag Fenfluramin, 31,3 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin und 31,3 Tage in der Placebo-Gruppe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Über die klinischen Wirkungen und die Behandlung einer Überdosierung von Fenfluramin liegen nur begrenzte Daten vor. Unruhe, Schläfrigkeit, Verwirrung, Erröten, Zittern (oder Schüttelfrost), Fieber, Schwitzen, Bauchschmerzen, Hyperventilation und erweiterte, nicht reagierende Pupillen wurden bei wesentlich höheren Fenfluramin-Dosen, als den im klinischen Studienprogramm vorgesehenen, berichtet.
Behandlung
Bei Krämpfen, Herzrhythmusstörungen oder Atembeschwerden sollten die Vitalfunktionen engmaschig überwacht und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX26
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antiepileptika, andere Antiepileptika
Wirkungsmechanismus
Fenfluramin ist ein Serotonin-freisetzender Wirkstoff und stimuliert dadurch mehrere 5-HT-Rezeptor-Subtypen durch die Freisetzung von Serotonin. Fenfluramin kann Krampfanfälle reduzieren, indem es als Agonist an spezifischen Serotoninrezeptoren im Gehirn wirkt, darunter die Rezeptoren 5 HT1D, 5 HT2A und 5 HT2C, und auch als positiver Modulator des Sigma-1-Rezeptors. Die genaue Wirkungsweise von Fenfluramin bei Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Interaktionen.
Elektrophysiologie des Herzens
Die Wirkung der mehrfachen oralen Verabreichung therapeutischer (26.4 mg/Tag, d.h. 13.2 mg BID) und supratherapeutischer (105.6 mg/Tag, d.h. 52,8 mg BID) Dosen von Fenfluramin auf das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) wurde in einer placebo- und positiv kontrollierten Studie an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Die supratherapeutische Fenfluramin-Dosis von 105.6 mg/Tag lag um das Vierfache über der für die klinische Anwendung empfohlenen maximalen Tagesdosis. Die systemischen Steady-State-Expositionen (Cmax und AUC) von Fenfluramin und Norfenfluramin waren über den Dosisbereich von 13.2 bis 52,8 mg BID etwas grösser als dosisproportional. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des mittleren QTc (Fridericia)-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Fintepla verlängerte das QT-Intervall nach mehrfacher Verabreichung bis zum 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis nicht.
Klinische Wirksamkeit
Dravet-Syndrom
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Fenfluramin bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom wurde in drei randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten Studien (1501, 1502, 1504) untersucht.
Studie 1 (n = 119) und Studie 3 (n = 143) sind die prospektiven, zusammengefassten Analysen der ersten aufgenommenen 119 Patienten (Studie 1) und der verbleibenden, nachfolgend eingeschlossenen 143 Patienten (Studie 3) aus den zwei identischen doppelblinden, placebokontrollierten Studien, ZX008-1501 und ZX008-1502. Die Studien ZX008-1501 und ZX008-1502 wurden parallel durchgeführt; das Design war identisch: 3-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, bestehend aus einer 6-wöchigen Baseline-Phase gefolgt von einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase, so dass die Behandlung insgesamt 14 Wochen dauerte. Patienten mit begleitender Stiripentol-Behandlung wurden nicht in diese Studien aufgenommen. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine von zwei Fenfluramin-Dosen (0,7 mg/kg/Tag oder 0,2 mg/kg/Tag, maximal 26 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Das mittlere (Standardabweichung) Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 9,0 (4,7) Jahre in Studie 1 und 9,3 (4,7) Jahre in Studie 3, mit einer Spanne von 2 bis 18 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥6 Jahre alt (73,9 % in Studie 1 und 74,6 % in Studie 3). Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine unzureichende Kontrolle ihrer Erkrankung unter mindestens einem Antiepileptikum, mit oder ohne Stimulation des Nervus vagus und/oder mit ketogener Ernährung, wobei die am häufigsten gleichzeitig verwendeten Antiepileptika (≥25 % insgesamt) Valproat, Clobazam, Topiramat und Levetiracetam waren.
Tabelle 5. Dravet-Syndrom: Studie 1 und Studie 3 Ergebnisse während der Erhaltungsphase

*49 Patienten wurden eingeschlossen und nur 48 erhielten die Behandlung.
Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff-Placebo-Verhältnis; RR: Relatives Risiko
Bei Studie 2 (früher bekannt als Studie ZX008-1504) (N=87) handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die aus einer 6-wöchigen Ausgangsphase, gefolgt von einer 3-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase für insgesamt 15 Behandlungswochen bestand. Die in Frage kommenden Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Fenfluramin 0,4 mg/kg/Tag (maximal 17 mg/Tag) oder Placebo zusätzlich zu ihrer stabilen Standardbehandlung mit Stiripentol (plus Clobazam und/oder Valproat) und möglicherweise anderen Antiepileptika. Das Durchschnittsalter (Standardabweichung) der in Studie 2 aufgenommenen Patienten betrug 9,1 (4,80) Jahre, mit einer Spanne von 2 bis 19 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥6 Jahre alt (72,4 %) und die Minderheit <6 Jahre (27,6 %), männlich (57,5 %) und, soweit berichtet, weiss (59,8 %). Alle eingeschlossenen Patienten waren mit mindestens einem Antiepileptikum, darunter Stiripentol, mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die mediane Ausgangsfrequenz der Krampfanfälle pro 28 Tage betrug 10,7 bzw, 14,3 in der Placebo- und der Fenfluramin-Gruppe (0,4 mg/kg/Tag).
Tabelle 6. Dravet-Syndrom: Studie 2 (zuvor als Studie ZX008-1504 bekannt) Ergebnisse während der Erhaltungsphase

Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff - Placebo-Verhältnis; RR: Relatives Risiko
Erwachsene
Bei der Dravet-Syndrom-Population in Studie 1, Studie 2 und Studie 3 handelte es sich überwiegend um pädiatrische Patienten, mit nur 11 erwachsenen Patienten, die zwischen 18-19 Jahre alt waren (3,2%), so dass in der erwachsenen Dravet-Syndrom-Population nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit gewonnen wurden.
Open-label Daten
Patienten mit Dravet-Syndrom, die an Studie 1, Studie 2 und Studie 3 teilgenommen haben, konnten an einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ZX008-1503) teilnehmen. Das primäre Ziel der offenen Verlängerungsstudie war die langfristige Sicherheit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 bis 0,7 mg/kg/Tag, wobei die Fenfluramin-Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert werden konnte. Es wurden Daten von 374 Patienten erhoben, die an der offenen Studie teilnahmen und bis zu 3 Jahre lang Fenfluramin erhielten (mediane Behandlungszeitraum: 824 Tage; Bereich: 7-1280). Während des gesamten Behandlungszeitraums der offenen Verlängerungsstudie wurde eine mediane prozentuale Veränderung der Krampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert von -66,81 % (p <0,001) beobachtet. Von den 375 Studienteilnehmern brachen 12,8 % die Teilnahme an der Studie während des offenen Verlängerungszeitraums wegen mangelnder Wirksamkeit ab, 2,9 % wegen unerwünschter Wirkungen und 5,3 % auf Anweisung des Arztes oder der Familie.
Lennox-Gastaut-Syndrom
Kinder und Erwachsene
Studie 4 Teil 1 (ZX008-1601 Teil 1) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit Patienten im Alter von 2 bis 35 Jahren, mit dem Ziel die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei festen Dosierungen von ZX008 zu untersuchen.
Teil 1 umfasst zwei unabhängig voneinander analysierte Kohorten, Kohorte A und Kohorte B. Kohorte A ist die primäre Analysekohorte und umfasst Patienten aus Nordamerika, Europa und Australien, während Kohorte B Patienten aus Japan umfasst. Die Daten aus Kohorte A werden in dieser Fachinformation beschrieben.
Studie 4 Teil 1 Kohorte A verglich eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=87) und 0,2 mg/kg/Tag (N=89) (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 26 mg/kg) mit Placebo. Bei den Patienten wurde das Lennox-Gastaut-Syndrom diagnostiziert und sie waren mit mindestens einem Antiepileptikum mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Baseline-Phase, gefolgt von einer Randomisierung in eine 2-wöchige Titrationsphase und eine anschliessende 12-wöchige Erhaltungsphase, in der die Fenfluramin-Dosis stabil blieb. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens 8 Sturzanfällen unter stabiler medikamentöser Antiepileptikatherapie. Sturzanfälle umfassten generalisierte tonisch-klonische, sekundär generalisierte klonisch-tonische, tonische, atonische oder tonisch-atonische Anfälle, für die bestätigt wurde, dass sie zu Stürzen führen.
99 % der Patienten nahmen gleichzeitig 1 bis 4 Antiepileptika ein. Die am häufigsten gleichzeitig verwendeten Antiepileptika (bei mindestens 25% der Patienten) waren Clobazam (45,2%), Lamotrigin (33,5%) und Valproat (55,9%).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4, Teil 1, war die prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage während der kombinierten 14-wöchigen Titrations- und Erhaltungsphase (d.h. des Behandlungszeitraums) gegenüber Baseline in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo- Gruppe. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten, die eine ≥50%ige Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppe gegenüber Baseline erreichten, sowie der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung (minimale, starke oder sehr starke Verbesserung) auf der CGI-I-Skala (Clinical Global Impression − Improvement) gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppe erreichten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Lennox-Gastaut-Syndrom: Ergebnisse zum primären Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Studie 4 Teil 1 Kohorte A (Erhaltungsphase)

A-P = Aktivgruppe-Placebogruppe; CGI I = Clinical Global Impression – Improvement; CI = Konfidenzintervall; Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehmann; SE = Standardabweichung (Standard Error);
a Werte der Baseline-Phase (BL) und Erhaltungsphase (M) und prozentuale Veränderung von BL in M-Werten für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage sind in der Originalskala dargestellt.
b Die Ergebnisse basieren auf einem nichtparametrischen ANCOVA-Modell mit der Behandlungsgruppe (3 Stufen) und den Gewichtsschichten (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) als Faktoren, dem Rang der BL-Anfallshäufigkeit als Kovariate und dem Rang der prozentualen Veränderung gegenüber BL bei der Anfallshäufigkeit während der Behandlung (M) als Reaktion
c Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, das eine kategoriale Antwortvariable (erreichte prozentuale Punktreduktion, ja oder nein), Gewichtsgruppenstrata (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) und Baseline Häufigkeit von Sturzanfällen als Kovariate enthielt.
d Minimal, stark oder sehr stark verbessert
e Basierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, der die aktive Behandlung mit Placebo vergleicht, nach Anpassung für Gewichtsschichten
In Studie 4, Teil 1, war die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über
28 Tage gegenüber Baseline (Reduzierung) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im
Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grösser (Tabelle 7).Die mediane prozentuale Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage erreichte für die niedrigere Fenfluramin-Dosis (0,2 mg/kg/Tag) während der Erhaltungsphase gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz (die mediane Veränderung zwischen der Gruppe von Patienten mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin und Placebo in prozentualer Veränderung gegenüber Baseline während der Erhaltungsphase betrug -11,48 [95 %-KI -26,61; 3,31]).
Die Anfallsart mit der grössten medianen prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle (-45,7% Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag [n=38] gegenüber 3,7% Placebo [n=38]).
Studie 4 Teil 1 Kohorte B
In dieser Studie wurde eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=11) und 0,2 mg/kg/Tag (N=11) (bis zu einer Tageshöchstdosis von 26 mg) mit Placebo (N=11) verglichen.
Der primäre Studienendpunkt wurde aufgrund der geringen Grösse der Kohorte B nur anhand der Daten der Kohorte A aus Teil 1 bewertet. Daher sind die für Kohorte B berichteten p-Werte nur nominal.
Die Ergebnisse der Kohorte B bestätigen den für Kohorte A berichteten klinischen Nutzen von Fenfluramin bei der Zusatzbehandlung von Sturzanfällen im Zusammenhang mit LGS bei japanischen Patienten.
Tabelle 8. LGS: Studie 4 Teil 1 Kohorte B Ergebnisse während der Erhaltungsphase

ANCOVA = Kovarianzanalyse; A-P = Aktivgruppe – Placebogruppe, CI = Konfidenzintervall, Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehman; SE = Standardfehler (Standard error);
a Die Werte für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage für Baseline- und Erhaltungsphase sowie die prozentuale Veränderung gegenüber Baseline während Erhaltungsphase sind in der Originalskala dargestellt.
Open-label Daten
Lennox-Gastaut-Patienten, die Teil 1 der Studie 4 abgeschlossen hatten, konnten an Teil 2 teilnehmen, einer offenen, 52-wöchigen Anschlussstudie mit flexibler Dosierung. Das primäre Ziel von Teil 2 der Studie 4 war die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag. Alle Patienten erhielten einen Monat lang Fenfluramin in einer Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag, dann wurde die Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert.
Von den 172 LGS-Patienten, die ≥12 Monate mit Fenfluramin (ZX008) behandelt wurden, hatten 46,5 % eine mittlere Tagesdosis von 0,4 bis <0,6 mg/kg/Tag erhalten, 33,7 % eine mittlere Tagesdosis von ≥0,6 mg/kg/Tag, 19,8 % eine mittlere Tagesdosis von >0 bis <0,4 mg/kg/Tag.
Es werden Daten für 247 Patienten berichtet, die in Studie 4, Teil 2, aufgenommen wurden und mit einer medianen Dauer von 364 Tagen (Spanne: 19 – 542 Tage) Fenfluramin erhielten. Insgesamt hatten 143 Patienten die Studie abgeschlossen, 19 Patienten waren in Behandlung und 85 Patienten waren ausgeschieden.
Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung war unzureichende Wirksamkeit (55 [22,3 %]), unerwünschte Wirkungen (13 [5,3 %]) und der Abbruch durch den Patienten (13 [5,3 %]).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde bei gesunden erwachsenen Probanden, bei pädiatrischen Patienten mit Dravet-Syndrom und bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht.
Absorption
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Fenfluramin liegt im Steady-State im Bereich von 3 bis 5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenfluramin beträgt etwa 68 % bis 83 %. Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Cmax und AUCinf von Fenfluramin scheinen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg dosisproportional anzusteigen. Cmax und AUCinf von Norfenfluramin steigen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg weniger als dosisproportional an. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg eine 0,5-fache Zunahme der AUCinf zu verzeichnen. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg ein 0,7-facher Anstieg der Cmax zu verzeichnen.
Die Plasmahalbwertszeit von Fenfluramin und Norfenfluramin deutet darauf hin, dass etwa 94 % des Steady-State bei Fenfluramin in etwa 4 Tagen und bei Norfenfluramin in etwa 5 Tagen (4 Halbwertszeiten) erreicht würden.
Distribution
Fenfluramin wird in vitro zu 50 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, und die Bindung ist unabhängig von der Fenfluramin-Konzentration bis zu 100 ng/ml. Das geometrische Mittel (CV %) des Verteilungsvolumens (Vz/F) von Fenfluramin beträgt 11,9 (16,5 %) L/kg nach oraler Verabreichung von Fenfluramin bei gesunden Probanden.
Metabolismus
Mehr als 75 % des Fenfluramins werden vor der Ausscheidung zu Norfenfluramin metabolisiert, hauptsächlich durch CYP1A2, CYP2B6 und CYP2D6. Andere CYP-Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5 sind in geringem Masse beteiligt. Norfenfluramin wird dann deaminiert und oxidiert, um inaktive Metaboliten zu bilden. Das Ausmass, in dem diese inaktiven Metaboliten in Plasma und Urin vorhanden sind, ist nicht bekannt. Die Beteiligung anderer Enzyme als CYPs (z.B. UGTs) am Metabolismus von Norfenfluramin ist unbekannt, aber Daten aus der Literatur lassen darauf schliessen, dass Norfenfluramin in erheblichem Masse glucuronidiert werden könnte.
Elimination
Der grösste Teil einer oral verabreichten Fenfluramin-Dosis (>90 %) wird mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten; weniger als 5 % finden sich in den Fäzes wieder. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Clearance (CL/F) von Fenfluramin beträgt 6,9 L/h (29 %) und die Halbwertszeit 20 Stunden nach oraler Verabreichung von Fenfluramin bei gesunden Personen. Die Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin beträgt ~30 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A, B bzw. C) untersucht wurde, vergrösserte sich die AUC0-t von Fenfluramin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 95 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 113 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 185 % im Verhältnis zu vergleichbaren Personen mit normaler Leberfunktion. Der Anstieg der Cmax von Fenfluramin lag zwischen 19 % und 29 % bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Die systemische Norfenfluramin-Exposition stieg bei Patienten mit Leberfunktionsstörung entweder leicht um bis zu 18 % (AUC0-t) an oder sank um bis zu 45 % (Cmax). Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung stieg die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fenfluramin im Plasma auf 34,5 Stunden, 41,1 Stunden bzw. 54,6 Stunden im Vergleich zu 22,8 Stunden bei Personen mit normaler Leberfunktion an. Die entsprechende Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin im Plasma betrug 54,0 Stunden, 72,5 Stunden bzw. 69,0 Stunden im Vergleich zu 30,2 Stunden bei Personen mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Exposition bei leichter und mässiger Leberfunktionsstörung werden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Fenfluramin-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung Unterabschnitt Spezielle Dosierungsanweisungen).
In der retrospektiven Analyse der Steady-State-Expositionen von Fenfluramin und Norfenfluramin in Studie 2, Kohorte 2 (n = 12), zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei Nichtanwendung oder Anwendung stabiler Dosen von Stiripentol bei Patienten mit Dravet-Syndrom in den Phase-III-Studien, die in die Kategorie leichte Leberfunktionsstörung fielen, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (AST/ALT und BILI ≤ ULN).
Fenfluramin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen, die mit Stiripentol behandelt werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Elimination ist der wichtigste Eliminationsweg von Fenfluramin, bei dem mehr als 90 % der angewendeten Dosis als Ausgangsstoff oder Metaboliten über den Urin eliminiert werden. In einer Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert durch eine anhand der Modification of Diet in Renal Disease geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von < 30 ml/min/1,73 m2) und vergleichbaren gesunden Freiwilligen untersucht wurde, vergrösserten sich die Cmax und die AUC0-t von Fenfluramin bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 20 % bzw. 87 %. Diese Anstiege der Fenfluramin-Expositionen sind nicht klinisch signifikant. Geringe und nicht signifikante Veränderungen der AUC0-t und Cmax von Norfenfluramin wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Werden Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Ältere Patienten
Es gibt keine Studie zur Bewertung der PK und Sicherheit von Fintepla bei älteren Patienten. Klinische Studien mit Fintepla zur Behandlung des Dravet-Syndroms oder des LGS schlossen keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten mit Dravet-Syndrom beträgt die Exposition im Steady-State (AUC0-24) nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe 371 ng*h/ml für Fenfluramin und 222 ng*h/ml für Norfenfluramin. Bei pädiatrischen Patienten beträgt die AUC0-24 im Steady-State nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe mit einer Höchstdosis von 26 mg/Tag 1400 ng*h/ml für Fenfluramin und 869 ng*h/ml für Norfenfluramin nach einer Dosis von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe. Die Cmax,ss betrug 68,6 ng/ml für Fenfluramin und 37,8 ng/ml für Norfenfluramin. Wenn gleichzeitig Stiripentol gegeben wird, beträgt die AUC0-24 im Steady-State nach einer Dosis von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe 1030 ng*h/ml für Fenfluramin und 139 ng*h/ml für Norfenfluramin; nach einer Dosis von 0,35 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe beträgt die AUC0-24 im Steady-State 3240 ng*h/ml für Fenfluramin und 364 ng*h/ml für Norfenfluramin.
Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin zweimal täglich, bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 26 mg Fenfluramin erhielten, ist die systemische Fenfluramin-Exposition im Steady-State (Cmax und AUC0-24h) im Durchschnitt geringfügig niedriger. Dieser Unterschied zu Patienten mit Dravet-Syndrom wird jedoch nicht als bedeutsam erachtet.
Genetische Polymorphismen
Es wurde kein Einfluss des Genotyps von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 auf die PK von Fenfluramin oder Norfenfluramin beobachtet.
Körpergewicht
Die Medikamenten-Clearance und die PK-Exposition von Fenfluramin und Norfenfluramin sind über einen weiten Bereich des BMI (12,3 bis 35 kg/m2) konsistent.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin war bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ethnie
Die Bewertung war durch den kleinen Stichprobenumfang nicht-weisser Patienten so weit eingeschränkt, dass keine Schlussfolgerung zu den Auswirkungen der Ethnie auf die Pharmakokinetik gezogen werden kann. Die genetischen Polymorphismen der Enzyme, die Fenfluramin metabolisieren, sind zwischen den verschiedenen Ethnien ähnlich und unterscheiden sich nur in ihrer Häufigkeit. Daher ist zu erwarten, dass die Expositionsspanne ähnlich ist, wenngleich die mittlere Exposition je nach Ethnie leicht variieren kann.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität, keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
In einer Laktationsstudie wurde Ratten oral radioaktiv markiertes Dexfenfluramin in einer Dosis von 1,2 mg/kg verabreicht, und über 24 Stunden nach der Verabreichung wurden Plasma- und Milchproben entnommen. Sowohl Dexfenfluramin als auch Nordexfenfluramin wurden 2 Stunden nach der Verabreichung in der Milch gefunden, und die Konzentrationen gingen innerhalb von 24 Stunden zurück. Nach 24 Stunden wurde kein Dexfenfluramin in der Milch gefunden. Nordexfenfluramin war nach 24 Stunden in geringen Mengen vorhanden. Das Verhältnis der Radioaktivität in der Milch zum Plasma betrug 9 ± 2 nach 2 Stunden und 5 ± 1 nach 24 Stunden. Auf der Grundlage eines Körpergewichtsvergleichs liegt die Äquivalentdosis für den Menschen (0,2 mg/kg Dexfenfluramin) unter der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen von Fintepla.
Reproduktionstoxizität
Fenfluramin und Norfenfluramin passierten die Plazenta bei trächtigen Ratten und Kaninchen. Die Plasmaexposition war bei Rattenföten höher als bei den Muttertieren, während die Plasmaexposition bei Kaninchen zwischen Muttertieren und Föten vergleichbar war.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei hoher Dosis in Verbindung mit der mütterlichen Toxizität ein vermindertes Körpergewicht des Fötus und ein erhöhtes Auftreten äusserer und skelettaler Missbildungen beobachtet. Keine fötalen Anomalien wurden bei Expositionen festgestellt, die mindestens das Fünffache der Plasma-AUC bei Menschen betrugen, denen die maximale empfohlene therapeutische Dosis von Fintepla verabreicht wurde.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Kaninchen wurden keine Fenfluramin-bedingten äusseren, viszeralen oder skelettalen Missbildungen oder Veränderungen festgestellt, jedoch waren bei allen Dosierungen erhöhte Verluste nach der Einnistung zu beobachten, die sekundär auf die mütterliche Toxizität von Fenfluramin zurückzuführen waren (Gewichtsverlust und verminderte Nahrungsaufnahme). Zusätzlich wurden klinische Anzeichen wie erweiterte Pupillen, erhöhte Atemfrequenz und Zittern beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) bei Kaninchen lag unter der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von Fintepla beim Menschen.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten war die maternale Toxizität bei hoher Dosis mit einem Anstieg der Totgeburten verbunden. Bei Plasmaexpositionen (AUC), die dem Fünffachen der humanen Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Fintepla-Höchstdosis entsprachen, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die F0- und F1-Generationen beobachtet. In der ersten Generation der Nachkommen gab es keine Auswirkungen auf die allgemeine Fortpflanzungsfunktion.
Fenfluramin hatte keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher Ratten. Bei weiblichen Ratten wurde bei maternal toxischen Dosen eine Verringerung des Fruchtbarkeitsindexes (definiert durch den Anteil der Paarungen, die zu Trächtigkeit führten) beobachtet, die mit weniger Gelbkörper, deutlich weniger Implantationsstellen und einem höheren Prozentsatz an prä- und post-Implantationsverlusten korrelierte. Es wurden keine Auswirkungen auf den Fruchtbarkeitsindex bei Plasmaexpositionen (AUC) festgestellt, die in etwa denjenigen beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von Fintepla entsprechen.
Daten zu jugendlichen Tieren
Die orale Verabreichung von Fenfluramin (0; 3,5; 9 oder 20 mg/kg/Tag) an junge Ratten über einen Zeitraum von 10 Wochen, beginnend am 7. postnatalen Tag, führte bei allen getesteten Dosierungen zu einer Verringerung des Körpergewichts und zu neurologischen Verhaltensänderungen (verringerte Bewegungsaktivität sowie Lern- und Gedächtnisdefizite). Die neurologischen Verhaltensänderungen hielten auch nach Absetzen der Dosis an. Die Knochengrösse war bei der mittleren und hohen Dosis verringert, die Gehirngrösse bei der höchsten Dosis. Für diese Endpunkte wurde eine teilweise oder vollständige Erholung beobachtet. Eine wirkungslose Dosis für die postnatale Entwicklungstoxizität wurde nicht ermittelt. Die niedrigste getestete Dosis (3,5 mg/kg/Tag) war mit Fenfluramin-Plasmaexpositionen (AUC) verbunden, die unter der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD von 30 mg/Tag) lagen, und mit Norfenfluramin-Metaboliten-Expositionen (AUC), die etwa dreimal so hoch waren wie beim Menschen bei der MRHD.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen/Anbruch 3 Monate haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren. Flasche und Applikationsspritze zusammen aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69371 (Swissmedic)

Packungen

Flasche mit 120 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierung und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierung (A)
Flasche mit 360 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierung und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierung (A)

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle

Stand der Information

September 2024