Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX04
Wirkungsmechanismus
Qdenga enthält lebende, attenuierte Dengue-Viren. Der primäre Wirkmechanismus von Qdenga ist die lokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Immunantworten gegen die vier Dengue-Virus-Serotypen.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Qdenga wurde in Studie DEN-301, einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studie, die in 5 lateinamerikanischen Ländern (Brasilien, Kolumbien, Dominikanische Republik, Nicaragua, Panama) und 3 asiatischen Ländern (Sri Lanka, Thailand, Philippinen) durchgeführt wurde, beurteilt. Insgesamt erhielten 20'099 Kindern zwischen 4 und 16 Jahren randomisiert (im Verhältnis 2:1) entweder Qdenga oder Placebo, unabhängig von einer vorherigen Dengue-Infektion.
Die Wirksamkeit wurde mittels aktiver Überwachung über die gesamte Studiendauer beurteilt. Jeder Proband mit fiebriger Erkrankung (definiert als Fieber ≥38°C an 2 von 3 aufeinanderfolgenden Tagen) musste das Prüfzentrum zur Dengue-Fieber-Beurteilung durch den Prüfarzt aufsuchen. Probanden/Erziehungsberechtigte wurden mindestens wöchentlich an diese Anforderung erinnert, um die Erkennung aller symptomatischen, virologisch bestätigten Fälle von Dengue-Fieber (VCD-Fällen) zu maximieren. Fiebrige Episoden wurden mittels einer validierten, quantitativen Dengue-RT-PCR zur Ermittlung des spezifischen Dengue-Serotyps bestätigt.
Klinische Wirksamkeitsdaten für Probanden im Alter von 4 bis 16 Jahren
Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) sind gemäss dem primären Endpunkt (VCD-Fieber, das von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung auftritt) in Tabelle 2 dargestellt. Das Durchschnittsalter der Per-Protokoll-Studienpopulation betrug 9,6 Jahre (Standardabweichung 3,5 Jahre) mit 12,7% Probanden zwischen 4 und 5 Jahren, 55,2% zwischen 6 und 11 Jahren und 32,1% zwischen 12 und 16 Jahren. Davon waren 46,5% in Asien und 53,5% in Lateinamerika, 49,5% waren weiblich und 50,5% männlich. Der Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt (vor der ersten Injektion) wurde bei allen Probanden durch Mikroneutralisationstests (MNT50) bestimmt, um die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt zu ermöglichen. Die Dengue-Seronegativitätsrate für die Per-Protokoll-Gesamtpopulation betrug zum Ausgangszeitpunkt 27,7%.
Tabelle 2: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber, unabhängig vom Serotyp, von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)a

KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden mit Fieber; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber
a Die primäre Analyse der Wirksamkeitsdaten basierte auf dem Per-Protokoll-Set, bestehend aus allen randomisierten Probanden, bei denen keine schweren Prüfplanverstösse vorlagen, auch nicht der Nichterhalt beider Dosen von Qdenga oder Placebo, wie jeweils zugewiesen
b Anzahl ausgewerteter Probanden
Die VE-Ergebnisse gemäss den sekundären Endpunkten, Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber und Prävention von VCD-Fieber nach Serostatus, sind nach Serotyp und Prävention von schwerwiegendem VCD-Fieber in Tabelle 3 dargestellt. Hinsichtlich schwerwiegendem VCD-Fieber wurden zwei Arten von Endpunkten berücksichtigt: klinisch schwerwiegende VCD-Fälle und VCD-Fälle, welche die WHO-Kriterien von 1997 für hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) erfüllen. Die in Studie DEN-301 verwendeten Kriterien für die Bewertung des VCD-Schweregrads durch ein unabhängiges «Dengue Case Severity Adjudication Committee» (DCAC) basierten auf den WHO-Leitlinien von 2009. Das DCAC bewertete alle Fälle von Hospitalisierung aufgrund von VCD mithilfe vordefinierter Kriterien, die eine Beurteilung von abnormen Blutungen, Plasmaaustritt, Leberfunktion, Nierenfunktion, Herzfunktion, Zentralnervensystem und Schock beinhalteten. In der Studie DEN-301 wurden VCD-Fälle, die den WHO-Kriterien für DHF von 1997 entsprachen, anhand eines programmierten Algorithmus identifiziert, d.h. ohne medizinische Beurteilung. Im Wesentlichen umfassten die Kriterien Vorhandensein von Fieber über 2 bis 7 Tage, hämorrhagische Tendenzen, Thrombozytopenie und Nachweis von Plasmaaustritt.
Tabelle 3: Impfstoffwirksamkeit bei der Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber, VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, VCD-Fieber nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und von schweren Formen von Dengue-Fieber von 30 Tagen bis zu 18 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber; DENV: Dengue-Virus-Serotyp
a Anzahl ausgewerteter Probanden
b Wichtigster sekundärer Endpunkt
c Die meisten der beobachteten Fälle waren auf DENV-2 zurückzuführen (0 Fälle im Qdenga-Arm und 46 Fälle im Placebo-Arm).
d p-Wert <0,001
Es wurde ein frühes Einsetzen der Schutzwirkung, mit einer explorativen VE von 81,1% (95%-KI: 64,1%; 90,0%) gegen VCD-Fieber, verursacht durch alle Serotypen zusammengenommen, von der ersten Impfung bis zur zweiten Impfung, beobachtet.
Langzeitschutz
In Studie DEN-301 wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um den Langzeitschutz von der ersten Dosis bis zu 4,5 Jahre nach der zweiten Dosis zu schätzen (Tabelle 4).
Tabelle 4: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt, nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und gegen einzelne Serotypen nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt von der ersten Dosis bis 54 Monate nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Sicherheits-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervalll, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, n: Anzahl der Probanden, N: Anzahl der ausgewerteten Probanden, NP: not provided (nicht angegeben)
a Explorative Analysen; die Studie hatte weder die Teststärke noch das Design, um einen Unterschied zwischen dem Impfstoff- und dem Placebo-Arm zu zeigen
b Geschätzt mit einem einseitigen 95% KI
c VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.
Ferner betrug die VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurde, 70,0% (95%-KI: 31,5%; 86,9%) und bei der Prävention von klinisch schwerwiegenden VCD-Fällen, welche durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurden, 70,2% (95%-KI: -24,7%; 92,9%).
Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt Dengue-seropositiv waren, wurde für alle vier Serotypen in der Analyse auf Jahresbasis bis viereinhalb Jahre nach der zweiten Dosis eine VE bei der Prävention von VCD-Fieber gezeigt. Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt seronegativ waren, wurde eine VE für DENV-1 und DENV-2 nachgewiesen, nicht jedoch für DENV-3. Für DENV-4 konnte diese aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden (Tabelle 5).
Tabelle 5: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt und nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Jahresabständen 30 Tage nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervall, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, NP: not provided (nicht angegeben), N: Gesamtzahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyseset, a Anzahl der ausgewerteten Probanden ist in jedem Jahr anders.
b Jahr 1 bezieht sich auf die 11 Monate ab 30 Tage nach der zweiten Dosis.
c Jahr 2 bezieht sich auf Monat 13 bis 24 nach der zweiten Dosis.
d Jahr 3 bezieht sich auf Monat 25 bis 36 nach der zweiten Dosis.
e Jahr 4 bezieht sich auf Monat 37 bis 48 nach der zweiten Dosis.
f VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.
Klinische Wirksamkeit für Personen ab 17 Jahren
Es wurde keine klinische Wirksamkeitsstudie mit Probanden ab 17 Jahren durchgeführt. Die Wirksamkeit von Qdenga bei Personen ab 17 Jahren wird von der klinischen Wirksamkeit bei den 4- bis 16-Jährigen mittels Übertragung von Immunogenitätsdaten abgeleitet (siehe unten).
Immunogenität
Da es keine Korrelate für den Schutz vor Dengue-Fieber gibt, ist die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten noch nicht vollständig geklärt.
Immunogenitätsdaten für Probanden von 4 bis 16 Jahren in Endemiegebieten
Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt bei Probanden zwischen 4 und 16 Jahren in der Studie DEN-301 sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Immunogenität nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set hinsichtlich Immunogenität)a

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
a Die Immunogenitätsuntergruppe war eine zufällig ausgewählte Teilmenge von Probanden und das Per-Protokoll-Set für Immunogenität waren jene Probanden aus der Untergruppe, die auch dem Per-Protokoll-Set angehörten
* Für DENV-2 und DENV-3: N = 1815
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet
Immunogenitätsdaten für Probanden von 18 bis 60 Jahren in nicht endemischen Gebieten
Die Immunogenität von Qdenga bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren wurde in DEN-304, einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, in einem nicht endemischen Land (USA) beurteilt. Die GMT nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: GMT von Dengue-neutralisierenden Antikörpern in Studie DEN-304 (Per-Protokoll-Set)

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
* Gepoolte Daten aus tetravalenten Dengue-Impfstoff-Chargen 1, 2 und 3
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet
Die Übertragung der Wirksamkeit beruht auf Immunogenitätsdaten und -ergebnissen aus einer Nicht-Unterlegenheitsanalyse, die die GMT nach der Impfung der DEN-301- und DEN-304-Populationen, die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren, verglich (Tabelle 8). Bei Erwachsenen ist ein Schutz gegen Dengue-Fieber zu erwarten, obwohl der tatsächliche Grad der Wirksamkeit im Verhältnis zu der beobachteten Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unbekannt ist.
Tabelle 8: GMT-Verhältnisse zwischen Probanden in den Studien DEN-301 (4 – 16 Jahre) und DEN-304 (18 – 60 Jahre), die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren (Per-Protokoll-Set für Immunogenität)

DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; M: Monat(e)
*Nicht-Unterlegenheit: obere Grenze des 95%-KI weniger als 2,0.
Langzeitpersistenz von Antikörpern
Die Langzeitpersistenz von neutralisierenden Antikörpern wurde in der Studie DEN-301 gezeigt, mit Titern, die für alle vier Serotypen bis zu 51 Monate nach der ersten Dosis noch deutlich über den Werten vor der Impfung lagen.