ZusammensetzungWirkstoffe
Clonazepam
Hilfsstoffe
Clonazepam Rivopharm Tabletten
Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat 1 Tablette 0,5 mg enthält 134 mg Lactose.
1 Tablettle 2 mg enthält 132 mg Lactose.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMehrheit der klinischen Formen der Epilepsie bei Kindern über 10 Jahren, insbesondere typische und atypische Absenzen (Lennox-Syndrom), BNS-Krämpfe, primär oder sekundär generalisierte tonisch- klonische Krisen.
Clonazepam Rivopharm kann auch bei Epilepsien des Erwachsenen und bei fokalen Anfällen Anwendung finden.
Dosierung/AnwendungAllgemeine Information
Die Dosierung von Clonazepam Rivopharm muss in jedem einzelnen Falle der klinischen Reaktion der Verträglichkeit und dem Alter des Patienten angepasst werden.
Clonazepam Rivopharm Tabletten 0,5 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert werden. Clonazepam Rivopharm Tabletten 2 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiertoder geviertelt werden. Zum Zerteilen sollte die Tablette mit der Bruchrille nach oben gehalten und nach unten gedrückt werden.
Bevor Clonazepam Rivopharm zu einer bestehenden Epilepsie-Therapie zusätzlich angewendet wird, sollte berücksichtigt werden, dass dadurch vermehrt unerwünschteWirkungen auftreten können.
Übliche Dosierung
Um eine optimale Dosierungsanpassung zu erzielen, empfiehlt es sich, bei Kindern die Tabletten zu 0,5 mg zu verwenden. Die Bruchrille der 0,5 mg Tabletten erleichtert die Anwendung der niedrigeren Dosierung bei Erwachsenen im Anfangsstadium der Behandlung.
Die Wirkung einer einzigen oralen Dosis von Clonazepam Rivopharm beginnt innerhalb von 30 bis 60 Minuten und hält bei Kindern für 6-8 Stunden, bei Erwachsenen für 8-12 Stunden an.
Die verfügbaren Tablettenstärken sind nicht geeignet für die Behandlung von Kindern mit einem Gewicht von weniger als 30 kg, Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, oder Dosierungen von weniger als 0,25 mg. In all diesen Fällen ist es ratsam, orale Tropfen von Clonazepam (erhältlich unter einem anderen Handelsnamen) zu verwenden.
Orale Behandlung
Zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen bei Behandlungsbeginn ist es von besonderer Wichtigkeit, die tägliche Dosis schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen Erhaltungsdosis zu erhöhen.
Kinder über 10 Jahren (oder über 30 kg)
Basierend auf den etablierten Dosierungen für Kinder bis zu 10 Jahren (siehe oben) und für Erwachsene (siehe unten) ist die empfohlene Initialdosis 1 bis1,5 mg pro Tag, verteilt auf 3 Dosierungen. Die Dosierung kann jeden dritten Tag um 0,25-0,5 mg erhöht werden bis die individuelle Erhaltungsdosis von 3-6 mg/Tag erreicht ist.
Erwachsene
Die Initialdosis sollte 1,5 mg/Tag, verteilt auf 3 Dosen nicht überschreiten. Diese Dosierung kann um 0,5 mg an jedem dritten Tag erhöht werden, bis die Anfälle entweder adäquat kontrolliert sind oder unerwünschte Wirkungen eine Erhöhung verbieten. Die Erhaltungsdosis muss individuell für jeden Patienten, abhängig von der klinischen Reaktion, angepasst werden. Generell reicht eine Erhaltungsdosis von 4-8 mg pro Tag aus. Die maximale therapeutische Dosis beträgt beim Erwachsenen 20 mg/Tag und sollte nicht überschritten werden.
Die tägliche Initialdosierung sollte auf drei gleiche Einzelgaben verteilt werden. Wo mehrere ungleiche Einnahmen erforderlich sind, sollte die höchsteDosis am Abend eingenommen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte am besten im Laufe von 1 bis 3 Behandlungswochen erreicht werden.
NachErreichen der Erhaltungsdosis kann die Tagesdosis in einer Einzelgabe am Abend eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen Ältere Patienten
Es liegen begrenzte Daten zu klinischen Studien mit Clonazepam bei über 65-jährigen Patienten mit Epilepsie vor.
Bei älteren Patienten sollte die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden (siehe Rubrik
«Pharmakokinetik, Kinetik Spezieller Patientengruppen») und die Aufdosierung sollte besonders vorsichtig erfolgen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht; basierend auf pharmakokinetischen Kriterien ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Clonazepam Rivopharm behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die niedrigste mögliche Dosis erhalten.
Clonazepam Rivopharm kann gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. In diesem Falle muss die Dosierung jedeseinzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.
Wie für alle antiepileptischen Mittel gilt auch für Clonazepam Rivopharm, dass seine Verabreichung nicht plötzlich unterbrochen werden darf, sondern dass die Dosierungschrittweise abgebaut werden muss (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
KontraindikationenClonazepam Rivopharm darf nicht angewendet werden bei:
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clonazepam oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels
schwerer respiratorischer Insuffizienz
schwerer Leberinsuffizienz
bekannter bestehender Arzneimittel-, Drogenund Alkoholabhängigkeit
-Myasthenia gravis.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWarnhinweise Allgemein
Im Verlauf einer Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Nachlassen der Wirksamkeit kommen.
Es kann zu einer paradoxen Erhöhung der Häufigkeit der Anfälle oder zu Krampfanfällen neuer Art kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderenzentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch
«Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clonazepam kann einen Absence Status provozieren.
Antikonvulsiva, auch Clonazepam Rivopharm, sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies bei epileptischen Patienten einen Status epilepticus auslösen kann. Falls eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig wird, sollte dies graduell erfolgen.
Bei spinalen oder zerebellären Ataxien darf Clonazepam nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Benzodiazepine können bei schwerer Leberinsuffizienz Mitauslöser einer hepatischen Enzephalopathie sein. Deshalb darf Clonazepam bei schwerer Leberinsuffizienz nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberinsuffizienz mit Clonazepam Rivopharm behandelt werden. Sie sollten daher die niedrigste mögliche Dosis erhalten.
Abhängigkeit
Die Behandlung mit Benzodiazepinen wie Clonazepam kann bereits bei Anwendung im therapeutischen Bereich zu physischer und psychologischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, langer Behandlungsdauer und insbesondere auch bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schweren seelischen Erkrankungen in der Vorgeschichte. Bei Personen mit multiplem Drogenkonsum wurde über Missbrauch berichtet. Clonazepam Rivopharm sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch
«Interaktionen» und «Überdosierung»).
Im Falle einer physischen Abhängigkeit ist eine abrupte Beendigung der Behandlung von Entzugserscheinungen begleitet.
Absetzerscheinungen/Entzugssymptome
Während einer Langzeitbehandlung können sich Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung entwickeln, vor allem bei hohen Dosierungen oder beiraschem Abbau der Tagesdosen oder abruptem Absetzen des Arzneimittels. Die Symptomatik kann sich in Unruhe, Schlafstörungen und Angst, Diarrhö,extremen Angstzuständen, Anspannung, Ruhelosigkeit, Gemütsveränderungen, Konfusion und Irritabilität äussern, die im Zusammenhang mit der zu Grunde liegenden Krankheit stehen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation oder Halluzinationen. Da das Risiko der Entzugssymptome nach einem abrupten Absetzen der Behandlung am grössten ist, sollte plötzliches Absetzen vermieden und dieBehandlung - auch nach kurzzeitiger Anwendung - mit ausschleichenden Tagesdosen beendet werden.
Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen
Clonazepam Rivopharm sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden. Eine solche gleichzeitige Anwendungverstärkt potenziell die klinische Wirkung von Clonazepam Rivopharm, möglicherweise einschliesslich tiefer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod, sowie klinisch relevanter,respiratorischer und/oder kardio-vaskulärer Depression. (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Überdosierung»).
Alkohol-, Drogenund Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte
Über Missbrauch von Clonazepam Rivopharm bei Abhängigkeit von mehreren Suchtmitteln wurde berichtet. Clonazepam Rivopharm darf bei Patienten mit bekanntem Alkohol-,Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.
Im Falle einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sollte Clonazepam Rivopharm nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Psychose und Depression
Benzodiazepine werden bei psychotischen Erkrankungen nicht als Primärbehandlung empfohlen. Patienten mit einer depressiven oder suizidalen Vorgeschichte sollten unter strenger Beaufsichtigung stehen.
Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen
Bei der Anwendung von Benzodiazepinen treten bekanntermassen paradoxe Reaktionen auf, zum Beispiel Ruhelosigkeit, Erregtheit, Irritabilität, Aggressivität, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte
verhaltensbezogene Wirkungen (siehe Rubrik «Post Marketing Daten»). Ist dies der Fall, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Insbesondere in diesen Altersgruppen isteine sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich.
Amnesie
Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischen Dosierungen kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höherer Dosierungsteigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
Schlafapnoe
Benzodiazepine werden wegen möglicher additiver atemdepressiver Wirkungen nicht zur Anwendung bei Patienten mit Schlafapnoe empfohlen.Schlafapnoe scheint bei Epilepsie-Patienten häufiger vorzukommen, deshalb muss in Anbetracht der durch Benzodiazepine induzierten Sedierung und Atmungsdämpfung der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Beginn von Krampfanfällen und einer postiktalen Hypoxie berücksichtigt werden.Clonazepam Rivopharm sollte daher bei Epilepsie- Patienten mit Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.
Erkrankungen der Atemwege
Bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung des respiratorischen Systems (z.B. bei solchen mit chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit) ist die Dosierungvon Clonazepam Rivopharm besonders sorgfältig auf den individuellen Bedarf abzustimmen. Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktionoder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten.
Porphyrie
Bei Patienten mit Porphyrie ist Clonazepam Rivopharm mit Vorsicht anzuwenden, weil es eine porphyrogene Wirkung haben kann.
Lactose intoleranz
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Clonazepam Rivopharm Tabletten nicht anwenden.
InteraktionenClonazepam Rivopharm kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Arzneimitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels zurbestehenden Behandlung eines Patienten sollte die klinische Reaktion stets sehr sorgfältig evaluiert werden, weil unerwünschte
Wirkungen wie Sedierungund Apathie eher auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu.
Pharmakokinetische Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Leberenzyminduktoren wie Barbiturate und von Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotriginund in geringem Umfang auch Valproat kann die Clearance von Clonazepam erhöhen und dessen Plasmakonzentrationen um bis zu 38 % reduzieren. Clonazepam Rivopharm kann Einfluss auf die Konzentration von Phenytoin haben.
Weil sich Clonazepam und Phenytoin gegenseitig beeinflussen, wurde festgestellt, dass die Konzentration von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonazepam Rivopharm je nach Dosierung und Patientenfaktoren gleichbleibt, sich erhöht oder sich verringert. Clonazepam Rivopharm selbst induziert nicht die Enzyme, die für seineeigene Metabolisierung verantwortlich sind. Abgesehen von CYP3A4 sind die am Metabolismus von Clonazepam Rivopharm beteiligten Enzyme nicht klar identifiziert. Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Fluconazol) beeinträchtigen unter Umständen den Metabolismus von Clonazepam Rivopharm und führen zu überschiessenden“Konzentrationen und Wirkungen.
Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin (schwacher CYP3A4-Induktor), Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat(CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die Kombination von Clonazepam Rivopharm mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Absence Status führen.
Gesteigerte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Sedierung und kardiorespiratorische Depression, sind ebenfalls möglich, wenn Clonazepam Rivopharm zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol angewendet wird.
Alkohol soll bei Patienten, welche Clonazepam Rivopharm erhalten, vermieden werden (siehe auch
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise zu weiteren ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol finden sich auch unter den Rubriken «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».
Bei Kombinationstherapien mit ZNS-wirksamen Arzneimitteln muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zuerzielen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Clonazepam Rivopharm darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, ausser wenn dies eindeutig notwendig ist. Falls Clonazepam Rivopharm einer Patientin im gebärfähigen Alter
verschrieben wird, ist diese anzuweisen, sich umgehend an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden, wenn sie schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft vermutet. Es ist zu bedenken, dass eine Schwangerschaft an sich und eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer Verstärkung der Epilepsie führen können.
Clonazepam passiert die Plazentaschranke.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Clonazepam Rivopharm unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat (Gaumenspalte, offene Augenlider, Fusion derSternebrae und Gliedmassendefekte, siehe auch «Präklinische Daten»); es sind jedoch keine kontrollierten Studien am Menschen durchgeführt worden.
Den präklinischen Studien nach ist nicht auszuschliessen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungen hervorrufen kann. Es liegen Fallberichte über Fehlbildungen und mentale Retardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung und Vergiftung mit Benzodiazepinen vor.
Epidemiologische Bewertungen ergaben, dass Antikonvulsiva als Teratogene wirken. Es ist jedoch schwierig, auf der Grundlage der veröffentlichtenepidemiologischen Berichte festzustellen, auf welchen Wirkstoff bzw. welche Wirkstoffkombination Defekte bei Neugeborenen zurückzuführen ist. Esbesteht auch die Möglichkeit, dass andere Faktoren, z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, grössere Bedeutung für die Entstehung von Geburtsfehlern haben als die Arzneimitteltherapie. Falls die Behandlung mit Clonazepam Rivopharm unerlässlich ist, sollte es in der niedrigsten zur Kontrolle des Krampfgeschehens erforderlichen Dosierung angewendet werden. Dies ist vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft wichtig. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva ist nach Möglichkeit zuvermeiden.
Sollte Clonazepam Rivopharm aus dringlichen Gründen in einem späten Stadium der Schwangerschaft oder während der Entbindung angewendet werden müssen, mussmit entsprechenden Auswirkungen bei dem ungeborenen Kind (z.B. Herzrhythmusstörungen) bzw. bei dem Neugeborenen (z.B. leichteAtmungsinsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und abgeschwächter Saugreflex bzw. Floppy-Infant-Syndrom) gerechnet werden.
Kinder von Müttern, die Benzodiazepine während der Schwangerschaft über längere Zeiträume angewendet haben, können eine physische Abhängigkeitentwickeln. Es wurde über Entzugssymptome bei Neugeborenen berichtet.
Stillzeit
In der Stillzeit sollte Clonazepam Rivopharm nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenClonazepam Rivopharm hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Clonazepam Rivopharm das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Vondaher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der erstenTage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion undder jeweiligen Dosierung (siehe Rubriken «Interaktionen» und
«Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDie am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Clonazepam Rivopharm sind den Systemorganklassen der Erkrankungen des Nervensystems und der psychiatrischen Erkrankungen zuzuordnen. Bisher traten bei etwa 50 % der Patienten Benommenheit und bei etwa 30
% der Patienten Ataxie auf. Verhaltensauffälligkeiten wurden in circa 25 % der Patienten beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Laufeder Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird. Falls während der Behandlung mit Clonazepam Rivopharm paradoxe Reaktionen auftreten, sollte ein allmähliches Absetzender Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt «Post Marketing Daten»).
Es können Abhängigkeit und Entzugsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischer Dosierung kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höheren Dosierungensteigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
Bei Patienten unter Behandlung mit Benzodiazepinen wurde über Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.
Es kann eine Atemdepression auftreten, vor allem bei intravenöser Gabe von Clonazepam Rivopharm. Dieser Effekt kann durch eine Atemwegsobstruktion oder einevorbestehende Hirnschädigung und nach Anwendung anderer Arzneimittel mit atemdepressiver Wirkung verstärkt sein und lässt sich im Allgemeinendurch sorgfältige Anpassung der Dosis an den individuellen Bedarf vermeiden.
Bei Anwendung von Clonazepam Rivopharm wurde über Herzversagen, einschliesslich Herzstillstand, berichtet.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und die Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000,
<1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbarenDaten nicht abgeschätzt werden).
Die Angaben stammen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: anaphylaktischer Schock Nicht bekannt: Allergische Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Veränderungen in Bezug auf Libido, Impotenz
Nicht bekannt: Gemüts- und Stimmungsstörungen, Konfusion und Desorientierung, Depressionen (diese können aber auch mit der zu Grunde liegenden Krankheit assoziiert sein), paradoxe Reaktionen wie Unruhe (Agitation), Erregbarkeit,Reizbarkeit, Aggressivität, Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, abnormale
Träume,Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, amnestische Wirkungen mit unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten verhaltensbezogenenWirkungen. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.
Abhängigkeit und Entzugsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Konzentrationsdefizite, Müdigkeit (Fatigue), Abgeschlagenheit, Somnolenz, verlangsamte Reaktion, muskuläre Hypotonie, Schwindel und Ataxie
Selten: Kopfschmerz
Nicht bekannt: Anterograde Amnesie, Schläfrigkeit und Benommenheit. Insbesondere bei Langzeitbehandlung oder hohen Dosen können reversibleStörungen wie Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), Sehstörungen (Doppeltsehen, Nystagmus) und verlangsamtes oder undeutliches Sprechen(Dysarthrie) auftreten.
Bei bestimmten Formen der Epilepsie ist unter Langzeitbehandlung eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit möglich.
Augenerkrankungen Häufig: Nystagmus
Nicht bekannt: Diplopie kann bei Langzeitbehandlung oder hoher Dosierung auftreten. Diese Erscheinung ist reversibel.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzversagen einschliesslich Herzstillstand
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Atemdepression, Angioödem, Larynxödem, Schmerzen im Brustkorb
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten: Übelkeit und epigastrische Symptome
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, vorübergehender Haarausfall und Pigmentierungsveränderungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Muskelhypotonie, häufig Muskelschwäche
Diese Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Lauf der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel.Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Entzugserscheinungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Injektion schnell durchgeführt wird oder der Venendurchmesser zu klein ist, besteht das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.
Aufgrund des Vorhandenseins von Benzylalkohol können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht bekannt: Stürze und Frakturen
Kinder und Jugendliche
Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt: reversible verfrühte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei Kindern (unvollständige Pubertas praecox)
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Das Auftreten paradoxer Reaktionen ist bei Kindern (und älteren Personen) wahrscheinlicher.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Clonazepam zu einer erhöhten Bildung von Speichel und zu einer Überproduktion von Bronchialsekret führen. Daher ist mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung freier Atemwege zu achten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Bewegungsund Gangunsicherheit (Ataxie), verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) und Nystagmus. Eine Überdosis von Clonazepam Rivopharm ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardio-respiratorischer Depression und zum Koma führen. Sofern ein Koma eintritt, dauert dieses meist wenige Stunden, es kann jedochauch, insbesondere bei älteren Patienten, verlängert und zyklisch verlaufen. Bei Patienten können bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationenvermehrt Krampfanfälle auftreten (siehe Rubrik
«Pharmakokinetik, Absorption»). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen kann bestehende Atemwegserkrankungen verstärken, und daher ist diese Wirkung bei Patienten mit Atemwegserkrankung der Atemorgane gravierender.
Benzodiazepine verstärken die Wirkungen anderer Mittel mit depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschliesslich Alkohol.
Behandlung
Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Beiden Patienten kann insbesondere eine
symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.
Eine weitere Resorption sollte mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Beibenommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme und nur innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.
Bei einer schweren Reduktion der biologischen Funktionen des ZNS kann die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate®) in Betracht kommen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) ist bei Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen seiner Wirkungen eine weitere Überwachung erforderlich. Flumazenil darf nicht bei Patientengegeben werden, die Arzneimittel erhalten, welche die Krampfschwelle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva). Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Flumazenil (Anexate®).
Warnhinweis
Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N03AE01
Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik
Clonazepam verfügt über pharmakologische Eigenschaften, die auch allen anderen Benzodiazepinen eigen sind, beispielsweise über sedierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und insbesondere krampflösende Wirkungen.
Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt.Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter aufgrund einer positiven allosterischen Modulationerhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetzter GABA auf den postsynaptischen Chloridionenstrom durch die Membran führt.
Es liegen ferner tierexperimentelle Daten vor, die einen Effekt von Clonazepam auf Serotonin zeigen. Tierexperimentelle Daten und elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, dass Clonazepam viele Arten von paroxysmaler Aktivität rasch unterdrückt, beispielsweise
die Spike-Wave-Entladung bei Absencen (Petit-mal-Anfälle), den Slow-Spike-Wave-Komplex, den generalisierten Spike-Wave-Komplex,Spitzen (Spikes) in der Temporalregion oder woanders lokalisiert sowie unregelmässige Spikes und Wellen (Waves).
Generalisierte EEG-Anomalien werden regelmässiger unterdrückt als fokale Anomalien. Demzufolge zeigt Clonazepam eine Wirkung bei generalisiertenund fokalen Epilepsien.
Klinische Wirksamkeit
Für folgende Formen der Epilepsie liegen klinische Studien vor:
Petit Mal: >400 Patienten, u.a. Kinder, u.a. eine Doppelblind-Studie. Lennox (-Gastau) Syndrom: >400 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Studie.
Myoklonische Anfälle: ca. 100 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Crossover Studie vs. Placebo, mehrere unkontrollierte Studien.
Atonische Epilepsie (Drop Syndrome): eine einzelblinde und mehrere offene Studien. West-Syndrom (Infantile Spasmen): >200 Beobachtungen, Kinder.
Status Epilepticus (mit unterschiedlichen Arten der Anfälle): ca. 600 Beobachtungen.
Diese Studien belegen die Anwendung von Clonazepam bei diversen Formen der Epilepsie, wie sie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführt sind.
PharmakokinetikAbsorption
Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationenim Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90 % nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten gibt. Clonazepam Rivopharm Tabletten sind bioäquivalent der Lösung zum Einnehmen im Hinblick auf den Grad der Clonazepam-Absorption, die Absorptionsrate für die Tabletten istjedoch etwas geringer.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifach höher als nach einer einmaligen oralen Dosis; dievoraussichtlichen Akkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State- Plasma¬konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme imDurchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamenPlasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.
Bei den meisten Patienten mit Steady-State-Plasmakonzentrationen über 100 ng/ml entwickelten sich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.
Nach i.m. Applikation liegt tmax bei ungefähr 3 Stunden und die absolute Bioverfügbarkeit bei 93 %.
Gelegentlich werden nach i.m. Applikation Unregelmässigkeiten in den Absorptionsprofilen von Clonazepam beobachtet.
Distribution
Clonazepam verteilt sich sehr schnell in verschiedene Organe und Körpergewebe und wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.
Die Distributionshalbwertszeit beträgt etwa 0,5-1 Stunde. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86 %.
Nach einmaliger oraler Einnahme von 2 mg Clonazepam Rivopharm tritt die Wirkung innerhalb 30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v.
Verabreichung wird eine sofortige Wirkung erzielt, die 2-3 Stunden anhält.
Metabolismus
Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N- Acetylierung zu 7-Acetamidoclonazepam umgewandelt.Ausserdem erfolgt eine Hydroxylierung an der C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.
Die Metaboliten liegen im Urin sowohl als freie Substanzen als auch in konjugierter Form (Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30-40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängigvom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.
50-70 % der Dosis werden im Urin und 10-30 % in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlich erscheinen weniger als 2 % der verabreichtenDosis als unverändertes Clonazepam im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei zirrhotischen Patienten unterscheidet sich wesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ±1,0 % vs 13,9 ± 0,2 %).
Obgleich der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht weiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einemanderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassungder Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig. Es bedarf aber einer regelmässigen Überprüfung der individuellen Nierenfunktionsparameter.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht. Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepamaus dem Plasma bei älteren Patienten oder bei Leberfunktionsstörungen verzögert sein. Dies ist bei der Dosierung von Clonazepam Rivopharm zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin- Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.
Pädiatrische Patienten
Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischer Dosen an Kinder (0,03-0,11 mg/kg) lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.
Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Altersgruppe 2-18 Jahre) und 0,88
+/- 0,4 ml/min/kg (Altersgruppe 7-12 Jahre) berichtet; diese Werte reduzierten sich mit steigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf die Clonazepamkonzentration.
Präklinische DatenGentoxizität
Untersuchungen zur Genotoxizität mit metabolischer Aktivierung in vitro oder durch einen Wirtsorganismus vermittelt ergaben keine genotoxischenWirkungen von Clonazepam.
Kanzerogenität
In einer 18-monatigen Studie mit Langzeitverabreichung bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keinebehandlungsbedingten histopathologischen Veränderungen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit von Ratten ergaben eine Abnahme der Trächtigkeitsrate und eine Zunahme derpostnatalen Sterblichkeit bei Dosierungen von 10 und 100 mg/kg/Tag.
Teratogenität
Weder bei Mäusen noch Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam während der Organogenese in Dosierungen bis zu 20 beziehungsweise 40 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen auf die Muttertiere oder die embryo-fetale Entwicklung beobachtet.
In mehreren Untersuchungen bei Kaninchen wurde nach Dosierungen von Clonazepam im Bereich von bis zu 20 mg/kg/Tag eine geringe, nicht dosisabhängige Zunahme ähnlicher Fehlbildungen (Gaumenspalten, offene Augenlider, fusionierte Sternebrae und Gliedmassendefekte) beobachtet (sieheunter «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bewahren Sie das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer69418 (Swissmedic)
PackungenClonazepam Rivopharm Tabletten:
0,5 mg tabletten (Bruchrille, teilbar): 50 [B]
2 mg tabletten (Kreuzbruchrille, teilbar): 100 [B]
ZulassungsinhaberinRivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Schweiz
Stand der InformationOktober 2023
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