Pharmakokinetik

Absorption
Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationenim Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90 % nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten gibt. Clonazepam Rivopharm Tabletten sind bioäquivalent der Lösung zum Einnehmen im Hinblick auf den Grad der Clonazepam-Absorption, die Absorptionsrate für die Tabletten istjedoch etwas geringer.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifach höher als nach einer einmaligen oralen Dosis; dievoraussichtlichen Akkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State- Plasma¬konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme imDurchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamenPlasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.
Bei den meisten Patienten mit Steady-State-Plasmakonzentrationen über 100 ng/ml entwickelten sich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.
Nach i.m. Applikation liegt tmax bei ungefähr 3 Stunden und die absolute Bioverfügbarkeit bei 93 %.
Gelegentlich werden nach i.m. Applikation Unregelmässigkeiten in den Absorptionsprofilen von Clonazepam beobachtet.
Distribution
Clonazepam verteilt sich sehr schnell in verschiedene Organe und Körpergewebe und wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.
Die Distributionshalbwertszeit beträgt etwa 0,5-1 Stunde. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86 %.
Nach einmaliger oraler Einnahme von 2 mg Clonazepam Rivopharm tritt die Wirkung innerhalb 30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v.
Verabreichung wird eine sofortige Wirkung erzielt, die 2-3 Stunden anhält.
Metabolismus
Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N- Acetylierung zu 7-Acetamidoclonazepam umgewandelt.Ausserdem erfolgt eine Hydroxylierung an der C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.
Die Metaboliten liegen im Urin sowohl als freie Substanzen als auch in konjugierter Form (Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30-40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängigvom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.
50-70 % der Dosis werden im Urin und 10-30 % in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlich erscheinen weniger als 2 % der verabreichtenDosis als unverändertes Clonazepam im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei zirrhotischen Patienten unterscheidet sich wesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ±1,0 % vs 13,9 ± 0,2 %).
Obgleich der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht weiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einemanderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassungder Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig. Es bedarf aber einer regelmässigen Überprüfung der individuellen Nierenfunktionsparameter.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht. Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepamaus dem Plasma bei älteren Patienten oder bei Leberfunktionsstörungen verzögert sein. Dies ist bei der Dosierung von Clonazepam Rivopharm zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin- Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.
Pädiatrische Patienten
Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischer Dosen an Kinder (0,03-0,11 mg/kg) lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.
Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Altersgruppe 2-18 Jahre) und 0,88
+/- 0,4 ml/min/kg (Altersgruppe 7-12 Jahre) berichtet; diese Werte reduzierten sich mit steigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf die Clonazepamkonzentration.