Präklinische Daten

Mutagenität, Kanzerogenität
Momelotinib war weder mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder in einem In-vivo-Mikrokerntest mit Knochenmark von Ratten.
Das kanzerogene Potential von Momelotinib wurde im Rahmen einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten untersucht.
Momelotinib hat sich bei Mäusen und Ratten bei Expositionen bis zum 12- bzw. 17-Fachen des klinischen Expositionsniveaus bei 200 mg einmal täglich, als nicht karzinogen erwiesen, basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und dem aktiven menschlichen Hauptmetaboliten M21.
In der 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten induzierte orales Momelotinib in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 17-Fachen der maximal empfohlenen Dosis basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21) gutartige Leydigzelltumoren. Ein erhöhtes Risiko für die menschliche Gesundheit wird als unwahrscheinlich angesehen, da der Anstieg der Inzidenz von Leydigzelladenomen als artspezifischer mechanistischer Befund gewertet wurde (d.h. Prolaktinabhängigkeit der Leydigzellen bei Ratten).
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien wurde Momelotinib oral bei männlichen und weiblichen Ratten appliziert. Bei männlichen Tieren verringerte Momelotinib die Spermienkonzentration und -motilität und reduzierte die Hoden- und Samenblasengewichte bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und höher (Expositionen, die dem 13-Fachen der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich entsprechen, basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), was zu einer verringerten Fruchtbarkeit bei 68 mg/kg/Tag führte.
Bei weiblichen Tieren waren eine verringerte Eierstockfunktion bei 68 mg/kg/Tag und eine verringerte Anzahl von Schwangerschaften, ein erhöhter Verlust vor und nach der Implantation mit einem vollständigen Wurfverlust bei den meisten Tieren bei 25 und 68 mg/kg/Tag zu beobachten. Der NOAEL (no observed adverse effect level) bei männlichen und weiblichen Ratten bei einer Dosierung von 5 mg/kg/Tag war ungefähr das Dreifache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC).
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die orale Applikation von Momelotinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei 12 mg/kg/Tag maternale Toxizität und war mit embryonalem Tod, viszeralen Missbildungen und vermindertem Gewicht des Fötus verbunden; Skelettveränderungen wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag und (ungefähr das 3,5-Fache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich auf der Grundlage der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC) beobachtet. Bei einer Exposition von 2 mg/kg/Tag, die der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (NOAEL).
Bei trächtigen Kaninchen verursachte die orale Applikation von Momelotinib während der Organogenese maternale Toxizität und Hinweise auf embryofötale Toxizität (vermindertes Fetalgewicht, verzögerte Knochenverknöcherung und Abort) bei 60 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die weniger als der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21).
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Ratten von der Trächtigkeit bis zum Ende der Laktation mit oralem Momelotinib behandelt.
Evidenz für maternale Toxizität, Embryo-Letalität und verminderte Geburtsgewichte wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag beobachtet. Die Überlebensrate der Jungtiere war bei 12 mg/kg/Tag von der Geburt bis zum 4. Tag der Laktation signifikant reduziert, bei Expositionen, die ähnlich oder geringer als die Exposition bei der empfohlenen Dosis waren (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), und wurde daher als direkte Wirkung von Momelotinib über die Exposition durch die Milch betrachtet.