Zusammensetzung

Wirkstoffe
Macitentan, Tadalafil.
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Natriumlaurylsulfat.
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Talkum, Titandioxid (E171), Triacetin.
Eine 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 253 mg Lactose-Monohydrat und max. 2,16 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Yuvanci, eine Kombination aus Macitentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), und Tadalafil, einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i), ist für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II-III zur Reduktion der Morbidität indiziert.
Yuvanci soll bei Patienten angewendet werden, welche derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20mg) als separate Tabletten behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahrenen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Yuvanci, als Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, beträgt eine Filmtablette zu 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Yuvanci wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als ein Model for End Stage Liver Disease Score ≥19, nicht untersucht. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Leber-Aminotransferasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (> 3 × ONW) sollte nicht eingeleitet werden.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A), die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung von Yuvanci wird bei dialysepflichtigen Patienten oder bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrung und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, nicht empfohlen.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci wurde bei Kindern und jugendlichen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Art der Anwendung
Yuvanci wird einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen mit Wasser eingenommen werden und dürfen nicht gekaut, geteilt oder zerstossen werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan, Tadalafil oder einem der Hilfsstoffe.
·Schwangerschaft.
·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmethoden benutzen.
·Erhöhte Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) vor Behandlungsbeginn (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei Patienten, die innerhalb der letzten 90 Tage einen akuten Myokardinfarkt hatten.
·Bei Patienten mit schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg).
·In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Dies wird auf die kombinierte Wirkung von Nitraten und Tadalafil auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form einnehmen.
·Die Begleittherapie mit Guanylatzyklase-Stimulatoren, wie Riociguat, ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann.
·Bei Patienten, die aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihr Sehvermögen auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden. Die Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen entnehmen Sie bitte den jeweiligen Fachinformationen.
Pulmonal-venookklusive Erkrankung (PVOD)
Bei Patienten mit pulmonal-venookklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostaglandinen) Fälle von Lungenödemen berichtet. Wenn Patienten mit PAH nach der Verabreichung von Yuvanci Anzeichen eines Lungenödems entwickeln, sollte daher die Möglichkeit einer pulmonal-venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Da keine klinischen Daten über zur Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit venookklusiver Erkrankung vorliegen, wird die Anwendung von Yuvanci bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Macitentan
Leberfunktion
Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT) werden mit PAH und mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht.
Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) sollte keine Therapie mit Yuvanci eingeleitet werden. Eine Therapie mit Yuvanci wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Wegen fehlender Daten zur Anwendung von Macitentan bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, kann die Behandlung mit Yuvanci in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.
Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt werden und eine Kontrolle erfolgt sofern klinisch angezeigt.
Bei anhaltender, unerklärter klinisch relevanter Erhöhung der Aminotransferasen, oder wenn die Erhöhung mit einem Bilirubin-Anstieg > 2 × ONW einhergeht oder bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung sollte Yuvanci abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, sobald sich die Leberenzyme normalisiert haben. Die Konsultation eines Leberspezialisten wird empfohlen.
Hämoglobin-Konzentration
Wie bei anderen ERAs kann die Behandlung mit Macitentan mit einer Abnahme der Hämoglobin-Konzentration assoziiert sein. In Placebo-kontrollierten Studien traten die Macitentan-assoziierten Abnahmen der Hämoglobin-Konzentration zu Beginn der Behandlung auf und blieben während der Langzeitbehandlung stabil.
Über Fälle von Anämie, die eine Bluttransfusion erforderlich machten, wurde mit Macitentan und anderen ERAs berichtet.
Besteht vor der Behandlung eine schwere Anämie, wird die Behandlung mit Yuvanci nicht empfohlen.
Es wird empfohlen, die Hämoglobin-Konzentration vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und danach während der Behandlung zu kontrollieren sofern klinisch angezeigt
Nierenfunktion
Die Behandlung mit Macitentan kann bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung zu einem höheren Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Anämie führen. Deshalb sollte die Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Yuvanci bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Dialyse-Patienten. Deshalb kann die Anwendung von Yuvanci bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
Pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektionen, Arzneimitteln und Toxinen
Die klinische Erfahrung mit Yuvanci in der Behandlung von PAH in Assoziation mit HIV-Patienten oder Arzneimittel und Toxinen ist limitiert.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
Männliche Fertilität
Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Yuvanci kann sich wie andere ERAs nachteilig auf die Spermatogenese bei Männern auswirken.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Siehe «Interaktionen».
Tadalafil
Kardiovaskuläre Effekte
Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»). Ärzte sollten sorgfältig abwägen, ob ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, wie z.B. schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion, Flüssigkeitsmangel, autonomer Hypotonie oder Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand, durch solche gefässerweiternden Wirkungen beeinträchtigt werden könnten.
Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Yuvanci und Doxazosin wird nicht empfohlen.
Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie wurden bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt wurden, innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Yuvanci Herzinsuffizienz-Ereignisse (n = 4) gemeldet. Die meisten dieser Ereignisse gingen zurück, während die Behandlung mit Yuvanci fortgesetzt wurde.
Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Personen ≥50 Jahre auf 2,3-10,2 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Auf der Basis der Befunde der o.g. Studie wird geschätzt, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männern pro Jahr gerechnet werden muss. Für die Anwendung von PDE5-Inhibitoren in der Indikation der PAH, d.h. bei kontinuierlicher täglicher Anwendung, liegen keine entsprechenden epidemiologischen Daten vor.
Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle von NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und darauf hinzuweisen, bei Auftreten einer plötzlichen Sehstörung auf einem oder beiden Augen sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Bei Patienten, bei denen schon einmal eine NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Yuvanci nicht empfohlen.
Hörminderung
Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit umgehend medizinischen Rat zu suchen.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
Yuvanci soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tadalafil in Kombination mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde nicht untersucht. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie Yuvanci nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln einnehmen dürfen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Yuvanci Vorsicht geboten.
Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von den klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
·konstriktive Perikarditis
·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
·lebensbedrohliche Arrhythmien
·symptomatische koronare Herzkrankheit
·Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist aufgrund der erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, zu vermeiden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wurden nicht untersucht, daher wird die Verabreichung von Yuvanci nicht empfohlen.
Hilfsstoffe
Yuvanci enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Aufgrund der bekannten Eigenschaften von Macitentan und Tadalafil sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Komponenten in Yuvanci zu erwarten.
Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Hemmern erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Saquinavir) sollte vermieden werden.
Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition und Wirksamkeit von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Induktoren reduziert sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) sollte vermieden werden.
Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Interaktionen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Macitentan
Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gp und MDR-1.
Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
Warfarin
Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.
Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung.
Sildenafil
Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15 % und hinsichtlich der Cmax um 26 % erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8 % und hinsichtlich der Cmax um 10 % erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6 % und Verringerung der Cmax um 1 %), wohingegen der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15 % bzw. 18 % reduziert waren.
Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan in Kombination mit Sildenafil konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit PAH gezeigt werden.
Ketoconazol
Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28 %. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26 % bzw. 51 % reduziert.
Vorsicht ist geboten, wenn Yuvanci gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir) angewendet wird.
Fluconazol
Der Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK)-Modellierung zufolge kann sich die Exposition gegenüber Macitentan bei gleichzeitiger Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, etwa um das 3,8-Fache erhöhen.
Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z.B. Fluconazol und Amiodaron) zu vermeiden. Es wird auch empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z.B. Miconazol, Piperin) zu vermeiden.
Cyclosporin A
Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10 % und Verringerung der Cmax um 3 %) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der Cmax um 3 % bzw. 4 %) im Steady-State zur Folge.
Rifampicin
Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79 % und hinsichtlich der Cmax um 60 %, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der Cmax um 17 %).
Eine verminderte Wirksamkeit von Macitentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte in Betracht gezogen werden.
Hormonale Kontrazeptiva
Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).
Tadalafil
Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
Cytochrom P450-Inhibitoren
Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
Studien haben gezeigt, dass die Tadalafil-Exposition durch CYP3A4-Inhibitoren erhöht wird. Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Ritonavir (sowie Grapefruitsaft), wird Yuvanci daher nicht empfohlen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
Protease-Inhibitoren
Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im Steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, erhöhen andere CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich die Tadalafil-Exposition in ähnlicher Weise.
Cytochrom P450-Induktoren
Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin) anwenden, wird Yuvanci nicht empfohlen.
Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88 % reduziert.
Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, ist bei anderen CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparaten ebenfalls eine Erniedrigung der Tadalafil-Exposition zu erwarten.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid / Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin hervorgerufener Anstieg des Magen-pH-Werts hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tadalafil (10 mg).
Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch relevanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
CYP1A2 (z.B. Theophyllin): Tadalafil (10 mg) zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
CYP2C9 (z.B. Warfarin): Tadalafil (10 mg) hatte weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan): Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin): Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
Orale Kontrazeptiva: Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
Terbutalin: Ein ähnlicher Anstieg der AUC und Cmax wie bei Ethinylestradiol ist bei oraler Gabe von Terbutalin zu erwarten, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Tadalafil. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht geklärt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nitrate
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
Stimulatoren der Guanylatcyclase
In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Yuvanci darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Antihypertensiva
PDE5-Inhibitoren wie Tadalafil sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
Alpha-Blocker
Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha-Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
Acetylsalicylsäure
Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
Alkohol
Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08 %) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Yuvanci während der Schwangerschaft vor. Yuvanci ist während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen, die schwanger werden könnten, aufgrund der in den Tierstudien mit Macitentan festgestellten Teratogenität kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten» und «Kontraindikationen»).
Macitentan
Eine Schwangerschaft ist bei Patientinnen mit PAH aufgrund des hohen Sterblichkeitsrisikos für Mutter und Fötus kontraindiziert. Bisher liegen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Macitentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierstudien haben Teratogenität gezeigt. Frauen, die Macitentan erhalten, müssen auf das Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Macitentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Yuvanci soll nur dann begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung angewendet wird.
Frauen sollten noch während einem Monat nach Behandlungsende mit Yuvanci nicht schwanger werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Yuvanci monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können.
Tadalafil
Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.
Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Yuvanci sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Yuvanci beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Daten zu den einzelnen Wirkstoffen Macitentan und Tadalafil sollte Yuvanci nicht während der Stillzeit angewendet werden.
Macitentan
Es ist nicht bekannt, ob Macitentan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurden Macitentan und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Macitentan bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.
Tadalafil
Ein möglicher Übertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Yuvanci sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Die Wirkung von Yuvanci auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Informationen zur Fertilität für die einzelnen Wirkstoffen beachtet werden.
Macitentan
Bei männlichen Tieren wurde nach der Behandlung mit Macitentan die Entwicklung einer Atrophie der Hodentubuli beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Macitentan kann, wie andere ERAs auch, die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen.
Tadalafil
Bei Hunden wurden Effekte beobachtet, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen könnten (siehe «Präklinische Daten»). Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Yuvanci auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da Yuvanci jedoch Macitentan und Tadalafil enthält, sollte der Patient vor dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen über die Daten der einzelnen Wirkstoffe informiert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten der Zulassungsstudie für Yuvanci sowie auf den Sicherheitsdaten der einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil. Bekannte unerwünschte Wirkungen von Macitentan und Tadalafil, die in der A DUE-Studie nicht beobachtet wurden, sind in der Tabelle der unerwünschten Wirkungen auf der Grundlage der Fachinformation für die einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil aufgeführt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Im doppelblinden Teil der Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 Patienten mit 10 mg Macitentan-Monotherapie und 44 Patienten mit 40 mg Tadalafil-Monotherapie behandelt. Die Dauer der Einnahme von Yuvanci während der Doppelblindphase der Studie betrug 16 Wochen. 185 Patienten erhielten Yuvanci in der doppelblinden oder offenen Phase der Studie. Der Median der Exposition gegenüber Yuvanci während der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie betrug 59,9 Wochen mit einer mittleren Exposition von 63,2 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die bei ≥10 % der mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) aus den Daten der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (22,2 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (17,3 %) und Kopfschmerzen (14,1 %).
Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war leicht bis mässig ausgeprägt.
Die Häufigkeit, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde auf der Grundlage kombinierter Doppelblind-/Open-Label-Studiendaten aus A DUE bei Patienten ermittelt, die Yuvanci über eine mediane Dauer von 59,9 Wochen erhielten.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, betreffen Yuvanci sowie Macitentan und Tadalafil einzeln. Bei unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff und Yuvanci beobachtet wurden, ist die höchste Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Anämie
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Anämie 18,7 % im Yuvanci-Arm, 2,9 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 2,3 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase, betrug die Inzidenz von Anämie 22,2 %.
Hypotonie
Hypotonie wurde mit der Anwendung von Macitentan in Verbindung gebracht. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Hypotonie 7,5 % im Yuvanci-Arm; es wurden keine Hypotonieereignisse im Macitentan- oder Tadalafil-Arm berichtet. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Hypotonie 6,5 %.
In SERAPHIN, einer Langzeit-Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, wurde bei 7,0 % der Patienten, die Macitentan 10 mg erhielten, und bei 4,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Hypotonie als unerwünschte Wirkung festgestellt. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Macitentan 10 mg im Vergleich zu 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Placebo.
Ödeme/Flüssigkeitsretention
Ödeme /Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 20,6 % im Yuvanci-Arm, 14,3 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 15,9 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 17,3 %.
In SERAPHIN, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15,3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
Laborwertveränderungen
Leber-Aminotransferasewerte
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW 1,0 % im Yuvanci-Arm und 4,5 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm. Die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW betrug 1,0 % im Yuvanci-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm und im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥3 × ONW 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥8 × ONW betrug 1,1 %. Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen > 3 × ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH unter 10 mg Macitentan 3,4 % und unter Placebo 4,5 %. Erhöhungen > 5 × ONW traten bei 2,5 % der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2 % der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen > 8 × ONW betrug unter 10 mg Macitentan 2,1 % und in der Placebogruppe 0,4 %.
Hämoglobin
In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 1,39 g/dL im Yuvanci-Arm, 0,68 g/dL im Macitentan-Monotherapie-Arm und 0,08 g/dL im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE -Studie bei PAH-Patienten betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 0,95 g/dL bis Woche 47 (106 Patienten) und 0,56 g/dL bis Woche 120 (16 Patienten). Ein Rückgang des Hämoglobins auf unter 10 g/dL wurde bei 13,8 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme der Hämoglobin (Hb)-Konzentration versus Placebo von 1 g/dL assoziiert. Eine Abnahme der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dL wurde bei 8,7 % der Patienten unter Macitentan 10 mg und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.
Leukozyten
In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase mit Yuvanci bei PAH-Patienten wurde bei 2,9 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Leukozyten auf unter 2 × 109/L festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7 × 109 /L assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
Thrombozyten
In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH wurde bei 0,6 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 50 × 109/L gemeldet. Ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 75 × 109/L wurde bei 2,3 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 x 109/L gegenüber einem mittleren Abfall von 11 x 109/L bei mit Placebo behandelten Patienten assoziiert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es gibt keine Erfahrungen mit einer akuten Überdosierung von Yuvanci beim Menschen. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollte das Risiko einer Überdosierung für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung mit Yuvanci müssen die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden, soweit erforderlich. Auf der Grundlage der Daten zu den einzelnen Komponenten ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse wirksam ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02KX54
Wirkungsmechanismus
Yuvanci ist eine Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, die zwei Wirkstoffe mit synergistischen Wirkmechanismen zur Verbesserung der pulmonalen arteriellen Hypertonie enthält: Macitentan, ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), und Tadalafil, ein Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i) (siehe «Präklinische Daten»). Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Wirkmechanismen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Macitentan
Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ETA- und ETB-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.
Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.
Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20 % von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.
Tadalafil
Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), eines Enzyms, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist.
PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet.
Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:
·> 10'000-fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
·> 10'000-fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
·> 9'000-fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
·Ca. 700-fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
·14-fach potenter als auf PDE11
Pharmakodynamik
Macitentan
Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan dosisabhängig die ET-1-Konzentrationen im Plasma bei einmaliger und mehrfacher Gabe.
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Vier-Wege-Crossover-Studie mit einer Positivkontrolle bei gesunden Probanden hatten wiederholte Gaben von 10 mg und 30 mg Macitentan keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall.
Tadalafil
Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p < 0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
Bei gesunden Probanden verursachte Tadalafil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mmHg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mmHg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.
In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau / grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (< 0,1 %).
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit von Yuvanci bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Die Wirksamkeit von Yuvanci wurde in einer multinationalen, multizentrischen, doppelblinden, adaptiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie [NCT03904693 (A DUE)] bei 187 Patienten mit PAH (WHO FC II-III) nachgewiesen. Die Studie wurde so konzipiert, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci mit der jeweiligen Monotherapie, Macitentan oder Tadalafil, verglichen wurde. Patienten mit einem pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) von mindestens 240 dyn s/cm5 wurden randomisiert und erhielten Yuvanci (n = 108), 10 mg Macitentan-Monotherapie (n = 35) oder 40 mg Tadalafil-Monotherapie (n = 44), einmal täglich.
Patienten, die während der Doppelblindphase behandelt wurden (n = 186), waren entweder behandlungsnaiv (52,7 %) oder erhielten ein ERA (17,2 %) oder ein PDE5i (30,1 %). Die Wirksamkeit wurde bei einer PAH Patientenpopulation gezeigt, welche Patienten mit idiopathischer PAH (50,5 %), hereditärer PAH (4,8 %), mit Kollagenosen assoziierter PAH (34,9 %) oder mit kongenitalen Herzerkrankungen assoziierter PAH (3,2 %) beinhaltete. Das Durchschnittsalter betrug 50,2 Jahre (Spanne 18-80), 20,4 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt, 22 % waren männlich und 61,8 % waren weiss. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 51,1 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II und 48,9 % in der WHO-Funktionsklasse III.
Patienten, die bei Studienbeginn keine therapeutische PDE5i-Dosis erhielten, erhielten eine einwöchige Titrationsphase mit Tadalafil 20 mg (mit oder ohne Macitentan 10mg).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der PVR gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten nach 16 Wochen. Die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 16 gemessen wurde.
Hämodynamik
Die Behandlung mit Yuvanci führte zu einem statistisch hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt von 0,71 (95 % CL 0,61, 0,82, p < 0,0001), was einer 29 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Macitentan entspricht, und von 0,72 (95 % CLs 0,64, 0,80, p < 0,0001), was einer 28 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Tadalafil entspricht.
Die Wirksamkeit von Yuvanci bei der PVR war in allen Subgruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, geografische Region und Ausgangswert der WHO FC gleich. Darüber hinaus wurde eine konsistente Wirksamkeit bei Patienten beobachtet, die entweder unbehandelt waren oder bereits zuvor ein ERA oder PDE5i erhalten hatten.
Der Effekt von Yuvanci auf die Mortalität wurde nicht untersucht.
Körperliche Leistungsfähigkeit
Der sekundäre Endpunkt, die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) wurde nicht erreicht. Der Behandlungseffekt für die Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug 16 m (95% CI -17; 49, p =0,38) im Vergleich zu Macitentan und 25 m (95% CI -1; 52, p 0,06) im Vergleich zu Tadalafil.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von beiden Wirkstoffen von Yuvanci, war vergleichbar zur Koadministration von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg; die Bioäquivalenz wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden (N = 162) bestimmt. Die Bioäquivalenz von Yuvanci (10 mg Macitentan/20 mg Tadalafil) wurde auch bei 40 Teilnehmer für die einzelnen Wirkstoffe 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil festgestellt. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt an gesunde Probanden, konnte kein Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Macitentan beobachtet werden. AUC für Tadalafil blieb unverändert, Cmax dagegen war um 45% erhöht. Die Erhöhung von Cmax für Tadalafil wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan /20 mg Tadalafil) an gesunde Probanden nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg beobachtet. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die pharmakokinetischen Wirkungen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Absorption
Macitentan
Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst. Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.
Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.
Tadalafil
Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert, und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht bestimmt.
Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht, und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional.
Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
Distribution
Macitentan
Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 L bzw. 40 L zeigt.
Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.
Tadalafil
Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 L; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
Weniger als 0,0005 % der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
Metabolismus
Macitentan
Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.
Tadalafil
Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
Elimination
Macitentan
Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50 % der Dosis ausmacht.
Tadalafil
Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 L/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
Macitentan
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21 %, 34 % bzw. 6 % und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20 %, 25 % bzw. 25 % verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Tadalafil
Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
Macitentan
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3- bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Tadalafil
In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41 % höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
Tadalafil
Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25 % höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Andere Patientenpopulationen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde in anderen Patientenpopulationen nicht untersucht. Für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci gibt es jedoch Daten aus anderen Patientenpopulationen.
Macitentan
Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.
Tadalafil
Diabetiker
Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
Ethnische Herkunft
Studien zeigten keinen Unterschied in der Tadalafil-Exposition in Abhängigkeit von der Ethnizität.
Geschlecht
Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.

Präklinische Daten

Aufgrund der langjährigen klinischen Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von ERAs und PDE-5-Hemmern wurden keine präklinischen Studien mit Yuvanci durchgeführt.
Macitentan
Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human-therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie bei der therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.
Langzeittoxizität
Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.
Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens.
Die Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.
Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In vivo war Macitentan nicht phototoxisch.
Tadalafil
Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
Die präklinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.
Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren.
Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69446 (Swissmedic).

Packungen

Yuvanci 10 mg/40 mg: 30 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

Juni 2024