Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02KX54
Wirkungsmechanismus
Yuvanci ist eine Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, die zwei Wirkstoffe mit synergistischen Wirkmechanismen zur Verbesserung der pulmonalen arteriellen Hypertonie enthält: Macitentan, ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), und Tadalafil, ein Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i) (siehe «Präklinische Daten»). Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Wirkmechanismen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Macitentan
Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ETA- und ETB-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.
Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.
Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20 % von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.
Tadalafil
Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), eines Enzyms, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist.
PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet.
Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:
·> 10'000-fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
·> 10'000-fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
·> 9'000-fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
·Ca. 700-fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
·14-fach potenter als auf PDE11
Pharmakodynamik
Macitentan
Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan dosisabhängig die ET-1-Konzentrationen im Plasma bei einmaliger und mehrfacher Gabe.
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Vier-Wege-Crossover-Studie mit einer Positivkontrolle bei gesunden Probanden hatten wiederholte Gaben von 10 mg und 30 mg Macitentan keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall.
Tadalafil
Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p < 0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
Bei gesunden Probanden verursachte Tadalafil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mmHg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mmHg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.
In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau / grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (< 0,1 %).
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit von Yuvanci bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Die Wirksamkeit von Yuvanci wurde in einer multinationalen, multizentrischen, doppelblinden, adaptiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie [NCT03904693 (A DUE)] bei 187 Patienten mit PAH (WHO FC II-III) nachgewiesen. Die Studie wurde so konzipiert, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci mit der jeweiligen Monotherapie, Macitentan oder Tadalafil, verglichen wurde. Patienten mit einem pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) von mindestens 240 dyn s/cm5 wurden randomisiert und erhielten Yuvanci (n = 108), 10 mg Macitentan-Monotherapie (n = 35) oder 40 mg Tadalafil-Monotherapie (n = 44), einmal täglich.
Patienten, die während der Doppelblindphase behandelt wurden (n = 186), waren entweder behandlungsnaiv (52,7 %) oder erhielten ein ERA (17,2 %) oder ein PDE5i (30,1 %). Die Wirksamkeit wurde bei einer PAH Patientenpopulation gezeigt, welche Patienten mit idiopathischer PAH (50,5 %), hereditärer PAH (4,8 %), mit Kollagenosen assoziierter PAH (34,9 %) oder mit kongenitalen Herzerkrankungen assoziierter PAH (3,2 %) beinhaltete. Das Durchschnittsalter betrug 50,2 Jahre (Spanne 18-80), 20,4 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt, 22 % waren männlich und 61,8 % waren weiss. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 51,1 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II und 48,9 % in der WHO-Funktionsklasse III.
Patienten, die bei Studienbeginn keine therapeutische PDE5i-Dosis erhielten, erhielten eine einwöchige Titrationsphase mit Tadalafil 20 mg (mit oder ohne Macitentan 10mg).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der PVR gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten nach 16 Wochen. Die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 16 gemessen wurde.
Hämodynamik
Die Behandlung mit Yuvanci führte zu einem statistisch hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt von 0,71 (95 % CL 0,61, 0,82, p < 0,0001), was einer 29 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Macitentan entspricht, und von 0,72 (95 % CLs 0,64, 0,80, p < 0,0001), was einer 28 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Tadalafil entspricht.
Die Wirksamkeit von Yuvanci bei der PVR war in allen Subgruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, geografische Region und Ausgangswert der WHO FC gleich. Darüber hinaus wurde eine konsistente Wirksamkeit bei Patienten beobachtet, die entweder unbehandelt waren oder bereits zuvor ein ERA oder PDE5i erhalten hatten.
Der Effekt von Yuvanci auf die Mortalität wurde nicht untersucht.
Körperliche Leistungsfähigkeit
Der sekundäre Endpunkt, die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) wurde nicht erreicht. Der Behandlungseffekt für die Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug 16 m (95% CI -17; 49, p =0,38) im Vergleich zu Macitentan und 25 m (95% CI -1; 52, p 0,06) im Vergleich zu Tadalafil.