Interaktionen

Aufgrund der bekannten Eigenschaften von Macitentan und Tadalafil sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Komponenten in Yuvanci zu erwarten.
Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Hemmern erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Saquinavir) sollte vermieden werden.
Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition und Wirksamkeit von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Induktoren reduziert sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) sollte vermieden werden.
Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Interaktionen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Macitentan
Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gp und MDR-1.
Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
Warfarin
Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.
Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung.
Sildenafil
Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15 % und hinsichtlich der Cmax um 26 % erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8 % und hinsichtlich der Cmax um 10 % erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6 % und Verringerung der Cmax um 1 %), wohingegen der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15 % bzw. 18 % reduziert waren.
Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan in Kombination mit Sildenafil konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit PAH gezeigt werden.
Ketoconazol
Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28 %. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26 % bzw. 51 % reduziert.
Vorsicht ist geboten, wenn Yuvanci gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir) angewendet wird.
Fluconazol
Der Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK)-Modellierung zufolge kann sich die Exposition gegenüber Macitentan bei gleichzeitiger Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, etwa um das 3,8-Fache erhöhen.
Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z.B. Fluconazol und Amiodaron) zu vermeiden. Es wird auch empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z.B. Miconazol, Piperin) zu vermeiden.
Cyclosporin A
Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10 % und Verringerung der Cmax um 3 %) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der Cmax um 3 % bzw. 4 %) im Steady-State zur Folge.
Rifampicin
Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79 % und hinsichtlich der Cmax um 60 %, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der Cmax um 17 %).
Eine verminderte Wirksamkeit von Macitentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte in Betracht gezogen werden.
Hormonale Kontrazeptiva
Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).
Tadalafil
Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
Cytochrom P450-Inhibitoren
Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
Studien haben gezeigt, dass die Tadalafil-Exposition durch CYP3A4-Inhibitoren erhöht wird. Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Ritonavir (sowie Grapefruitsaft), wird Yuvanci daher nicht empfohlen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
Protease-Inhibitoren
Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im Steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, erhöhen andere CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich die Tadalafil-Exposition in ähnlicher Weise.
Cytochrom P450-Induktoren
Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin) anwenden, wird Yuvanci nicht empfohlen.
Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88 % reduziert.
Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, ist bei anderen CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparaten ebenfalls eine Erniedrigung der Tadalafil-Exposition zu erwarten.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid / Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin hervorgerufener Anstieg des Magen-pH-Werts hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tadalafil (10 mg).
Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch relevanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
CYP1A2 (z.B. Theophyllin): Tadalafil (10 mg) zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
CYP2C9 (z.B. Warfarin): Tadalafil (10 mg) hatte weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan): Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin): Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
Orale Kontrazeptiva: Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
Terbutalin: Ein ähnlicher Anstieg der AUC und Cmax wie bei Ethinylestradiol ist bei oraler Gabe von Terbutalin zu erwarten, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Tadalafil. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht geklärt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nitrate
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
Stimulatoren der Guanylatcyclase
In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Yuvanci darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Antihypertensiva
PDE5-Inhibitoren wie Tadalafil sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
Alpha-Blocker
Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha-Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
Acetylsalicylsäure
Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
Alkohol
Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08 %) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.