Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von beiden Wirkstoffen von Yuvanci, war vergleichbar zur Koadministration von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg; die Bioäquivalenz wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden (N = 162) bestimmt. Die Bioäquivalenz von Yuvanci (10 mg Macitentan/20 mg Tadalafil) wurde auch bei 40 Teilnehmer für die einzelnen Wirkstoffe 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil festgestellt. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt an gesunde Probanden, konnte kein Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Macitentan beobachtet werden. AUC für Tadalafil blieb unverändert, Cmax dagegen war um 45% erhöht. Die Erhöhung von Cmax für Tadalafil wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan /20 mg Tadalafil) an gesunde Probanden nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg beobachtet. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die pharmakokinetischen Wirkungen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
Absorption
Macitentan
Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst. Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.
Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.
Tadalafil
Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert, und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht bestimmt.
Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht, und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional.
Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
Distribution
Macitentan
Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 L bzw. 40 L zeigt.
Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.
Tadalafil
Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 L; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
Weniger als 0,0005 % der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
Metabolismus
Macitentan
Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.
Tadalafil
Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
Elimination
Macitentan
Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50 % der Dosis ausmacht.
Tadalafil
Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 L/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
Macitentan
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21 %, 34 % bzw. 6 % und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20 %, 25 % bzw. 25 % verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Tadalafil
Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
Macitentan
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3- bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Tadalafil
In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41 % höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
Tadalafil
Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25 % höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Andere Patientenpopulationen
Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde in anderen Patientenpopulationen nicht untersucht. Für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci gibt es jedoch Daten aus anderen Patientenpopulationen.
Macitentan
Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.
Tadalafil
Diabetiker
Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
Ethnische Herkunft
Studien zeigten keinen Unterschied in der Tadalafil-Exposition in Abhängigkeit von der Ethnizität.
Geschlecht
Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.